Аменорея: систематический подход к диагностике и лечению

Благодаря достижениям в области планирования семьи, в течение репродуктивного периода жизни у современной женщины отмечается более 400 менструальных циклов и частота менструальных кровотечений бывает примерно в 3 раза выше по сравнению с женщинами предшествующих поколений, для которых было характерно более позднее начало менструаций (менархе), ранние первые роды, большее число беременностей и длительные периоды лактационной аменореи.1

Многие женщин считают ежемесячные менструации индикатором здоровья и благополучия, поэтому должны разбираться в ключевых характеристиках менструальных кровотечений. Согласно терминологии Международной федерации акушеров и гинекологов (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), нормальным считается менструальный цикл длительностью от первого дня настоящей до первого дня следующей менструации 24-38 дней (˂ 24 дней ─ частые, > 38 дней ─ редкие менструации).2 В независимости от длительности менструального цикла в норме менструация наступает через 14 дней после овуляции.

В связи большим количеством менструаций, почти 1/3 женщин сталкивается хотя бы раз в жизни с проблемой аномальных маточных кровотечений, которая остается одной из самых распространенных причин обращения женщин репродуктивного возраста к гинекологу.2 Однако существует и «другая сторона медали» ─ это отсутствие менструаций (аменорея), которая является сложной многофакторной проблемой, оказывающей влияние не только на фертильность, но и на психологическое состояние и здоровье женщин.3-6

Аменорея может быть первичной или вторичной:

Первичная аменорея ─ это отсутствие менструаций к возрасту 15 лет у пациенток с нормальным ростом и наличием вторичных половых признаков. Однако отсутствие начала роста молочных желез (телархе) ─ первого признака полового созревания к 13-летнему возрасту должно побудить врача начать обследование на предмет первичной аменореи и задержки полового созревания.4,6 Наличие вторичных половых признаков обычно свидетельствует о нормальном гормональном фоне и овуляторной аменорее, возникающей, например, вследствие врожденных анатомических нарушений, препятствующих оттоку крови. Первичная аменорея в сочетании с аномальными вторичными половыми признаками, как правило, бывает ановуляторной и возникает, например, вследствие генетических расстройств, требующих специального обследования.

Вторичная аменорея ─ это отсутствие менструаций в течение ≥ 6 месяцев или продолжительностью 3 цикла после установления регулярных менструальных циклов. Пациентки с ранее регулярными циклами должны пройти обследование на предмет возможной вторичной аменореи, если менструации отсутствуют в течение ≥ 3 месяцев, а пациентки с ранее нерегулярными циклами ─ если менструации отсутствуют в течение ≥ 6 месяцев.3,5,7

Возможные причины аменореи весьма многообразны:7-9

Тщательное изучение анамнеза может помочь в выяснении причин аменореи: 7-9

  • возраст начала менструаций и их характеристики (в случае вторичной аменореи);
  • питание и физические занятия;
  • присутствие психосоциальных стрессоров;
  • резкое изменение веса;
  • использование лечения (фармакологическая аменорея);
  • наличие отделяемого из молочных желез (галакторея);
  • хронические заболевания.

    Дополнительные вопросы могут понадобиться при наличии неврологических, вазомоторных проявлений или симптомов, связанных с гиперандрогенией (акне, гирсутизм) или с нарушением функции щитовидной железы.

    Обследование: ключевые моменты: 7-9

    Поскольку невозможно подробно раскрыть причины и возможные последствия всех форм аменореи, кратко остановимся на некоторых эндокринных нарушениях, которые встречаются чаще или имеют особо негативные последствия для здоровья:

    Функциональная гипоталамическая аменорея

    Функциональная гипоталамическая аменорея ─ форма хронической ановуляции, которая наступила в результате подавления активности гипоталамо-гипофизарной системы в отсутствие каких-либо идентифицируемых органических причин и часто бывает связана со стрессом, резкой потерей веса, чрезмерной физической нагрузкой или с комбинацией этих факторов.10,11 Обследование, в первую очередь, должно включать выявление возможной системной или эндокринной этиологии (диагноз исключения). Для таких женщин характерны низкие уровни гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), а также этрадиола (Е2) в крови. Поскольку повышается риск снижения минеральной плотности костной ткани и переломов, требуется соответствующее обследование. При выборе лечения, как правило, необходим междисциплинарный подход, включая медикаментозное лечение, диету и поддержку психического здоровья с целью ликвидации причин развития этого расстройства.

    Гиперпролактинемия

    Гормон пролактин синтезируется лактотрофами аденогипофиза и оказывает прямое влияние на яичники, снижая чувствительность их рецепторов к ФСГ и ЛГ. Стойкое повышенное содержание пролактина в сыворотке крови (гиперпролактинемия) может развиваться как в результате анатомических или функциональных нарушений гипоталамо-гипофизарной системы, так и быть одним из проявлений различных эндокринопатий (синдром поликистозных яичников, первичный гипотиреоз, адренокортикальная недостаточность и др.).12 Следует также помнить о возможной органической причине гиперпролактинемии ─ опухоли гипофиза (пролактиноме). Среди лекарственных препаратов необходимо выделить прием нейролептиков, антидепрессантов, антиконвульсантов, гипотензивных средств, антигистаминных препаратов, комбинированных оральных контрацептивов (КОК). При подозрении на наличие фармакологической гиперпролактинеми следует отменить препарат на 72 часа, если есть такая возможность, и определить уровень пролактина.

    Блокада рецепторов к ЛГ в яичниках приводит к нарушению положительной обратной связи и влияния гонадотропинов на секрецию эстрогенов, к снижению продукции ФСГ и ЛГ, а значит к нарушению процесса овуляции. Наиболее важными клиническими проявлениями гиперпролактинемии являются нарушения менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи, а также ановуляция (в связи с нарушением импульсной секреции ЛГ и ФСГ) и галакторея (из-за лактотропного действия пролактина).

    Для установления диагноза гиперпролактинемии, согласно современным рекомендациям, достаточно провести одно измерение уровня пролактина в сыворотке крови в любое время суток при условии, что проба получена у пациентки, не испытывающей чрезмерный стресс во время забора крови. Однако большинство российских экспертов придерживается мнения о необходимости как минимум двукратного проведения этого анализа.12.

    При всех формах гиперпролактинемии приоритетным методом лечения является использование агонистов дофаминовых рецепторов. При наличии у пациентки пролактин-секретирующей аденомы гипофиза эта терапия направлена на достижение регресса или стабилизацию роста опухоли. Хирургическое вмешательство в основном применяется при отсутствии эффекта или непереносимости лечения агонистами дофамина.12

    Синдром поликистозных яичников

    Синдром поликистозных яичников (СПЯ) ─ полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как генетическими, так и эпигенетическими факторами, т.е. влияющими на экспрессию определенных генов, но не связанными с изменением структуры ДНК.13,14 В общей популяции женщин репродуктивного возраста распространенность синдрома значительно варьируется и составляет от 8 до 21%.13

    Диагностика СПЯ основана на результатах клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной и овуляторной функции, а также морфологического строения яичников с помощью УЗИ. Инсулинорезистентность компенсаторная гиперинсулинемия являются важнейшими этиопатогенетическими факторами СПЯ, приводящими к чрезмерной продукции андрогенов в яичниках, создавая патологический замкнутый круг. У пациенток с СПЯ может наблюдается олигоменорея (менструальные кровотечения с промежутками от 35 дней до 6 месяцев (менее 9 менструаций в год) или вторичная аменорея (отсутствие менструаций в течение ≥ 6 месяцев). Нарушение менструального цикла (чаще с менархе) связано с хронической ановуляцией. Эксперты рекомендуют определять в каждом конкретном случае один их четырех фенотипов СПЯ, причем ановуляция наблюдается в трех из них.13,14

    Всем пациенткам с СПЯ рекомендуется «здоровая» диета с ограничением потребляемых калорий и регулярные физические занятия. Важно помнить, что снижение веса может восстановить регулярные менструации и улучшить сопутствующие метаболические нарушения в случае повышенной массы тела. Назначение КОК является основной терапией, доказавшей свою эффективность, поскольку способствует:

    Использование метформина у пациенток с нарушенной толерантностью к глюкозе может предотвратить возникновение сахарного диабета и также способствовать регуляции менструального цикла, что особенно важно при наличии противопоказаний к КОК, но препарат неэффективен для лечения акне и гирсутизма.

    Другие эндокринные расстройства

    Нарушения функции щитовидной железы, как гипо- так и гипертиреоз, могут приводить к аменорее. 3,4,7 Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) ─ это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников. Наиболее часто встречающаяся неклассическая форма ВДКН с поздним началом обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы и может явиться причиной гиперандрогенной аменореи, что требует специального тестирования с введением адренокортикотропного гормона.3,4,7

    Преждевременная недостаточность яичников

    Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) ─ клинический синдром, определяемый, как потеря функции яичников у женщин в возрасте ˂ 40 лет (наступление менопаузы между 40 и 45 годами расценивается как ранняя менопауза) и характеризуется нарушением менструального цикла (аменорея или олигоменорея).15 Эксперты рекомендуют следующие диагностические критерии ПНЯ: 15

    Хотя распространенность ПНЯ в общей популяции женщин невелика (от 1% до 2%), помимо гинекологических проблем она характеризуется серьезными последствиями для здоровья: урогенитальная атрофия, остеопороз и повышение риска переломов, диабет 2 типа, депрессия, деменция и повышение показателей общей смертности.15-17 Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) встречаются у женщин с ПНЯ в 1,5-2 раза чаще по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступила своевременно.18

    Нужно рекомендовать женщинам с ПНЯ поведенческие изменения (например, прекращение курения, регулярное применение упражнений с весовой нагрузкой, поддержание здорового веса). Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) купирует вазомоторные симптомы, способствует снижению риска развития остеопороза и ССЗ, поэтому должна применяться до возраста естественной менопаузы. Использование трансдермального эстрадиола является предпочтительным у женщин с ПНЯ с повышенным риском ВТЭ, а также с избыточным весом или с ожирением. Рекомендуется также ежедневное получение кальция в дозе 1 200 мг и 1 000 МЕ витамина D.15

    Нельзя забывать, что примерно у 10% женщин с ПНЯ на какое-то время может восстановиться фертильность, поэтому необходимо позаботиться о контрацепции (барьерные методы, внутриматочные средства), если не нужна беременность.

    Заключение

    Аменорея может быть связана с клинически сложной патологией, лечение должно быть направлено на основное заболевание и приводить к восстановлению менструальных циклов. Диагноз аменореи может нанести психологическую травму женщине, поэтому врачи должны располагать достаточным количеством времени для беседы, объяснения ее причин и возможных последствий для здоровья. Эмоциональная поддержка со стороны врача и взаимопонимание необходимы, ведь может потребоваться долгосрочное, практически пожизненное лечение для профилактики хронических заболеваний, развитию которых в определенной степени может способствовать аменорея.

    Источники:

    1. Menstrual physiology: implications for endometrial pathology and beyond Maybin JA, Critchley HOD. Hum Reprod Update 2015;21(6):748-61. doi:10.1093/humupd/dmv038
    2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS for the FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet 2018;143:393–408. doi: 10.1002/ijgo.12666
    3. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine: Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2008;90 (5 Suppl. 5):219–225. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.08.038
    4. ACOG Committee opinion no. 651: menstruation in girls and adoles¬cents: using the menstrual cycle as a vital sign. Obstet Gynecol 2015;126(6): e143-e146. doi: 10.1097/AOG.0000000000001215
    5. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(5):1413–1439. doi.org/10.1210/jc.2017-00131
    6. Seppä S, Kuiri-Hänninen T, Holopainen E, Voutilainen R. Diagnosis and management of primary amenorrhea and female delayed puberty. Eur J Endocrinol 2021;184:225-242. doi: 10.1530/EJE-20-1487
    7. Klein DA, Paradise SL, Reeder RM. Amenorrhea: A Systematic Approach to Diagnosis and Management. Am Fam Physician 2019;100(1):39-48
    8. Pitts S, DiVasta AD, Gordon CM. Evaluation and Management of Amenorrhea. JAMA 2021;326(19):1962-1963. doi:10.1001/jama.2021.13312
    9. Zhang Y, Huang Y, Zhou J. Amenorrhea Evaluation and Management. JAMA 2022;327(9):877-878. doi:10.1001/jama.2021.24766
    10. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(5):1413–1439. doi: 10.1210/jc.2017-00131
    11. Kandemir N, Slattery M, Ackerman KE, et al. Bone parameters in anorexia nervosa and athletic amenorrhea: comparison of two hypothalamic amenorrhea states. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103(6):2392-2402. https://doi.org/10.1210/jc.2018-00338
    12. Адамян Л.В., Ярмолинская М.И., Суслова Е.В. Синдром гиперпролактинемии: от теории к практике. Проблемы репродукции. 2020;26(2):27 33 doi: 10.17116/repro20202602127
    13. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации. 2021 Российское общество акушеров-гинекологов. Российская ассоциация эндокринологов. Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ России.
    14. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, et al. Recommendations From the International Evidence-Based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. Clin Endocrinol 2018;89(3):251-268. doi: 10.1111/cen.13795.
    15. Webber L, Davies M, Anderson R, et al. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016;31:926-937. doi: 10.1093/humrep/dew027
    16. Panagiotis A, Pavlos S, Gkekas NK, et al. Association between age at menopause and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. Endocrine 2019;63:213-224. doi: 10.1007/s12020-018-1746-6.
    17. Anagnostis P, Christou K, Artzouchaltzi AM, et al. Early menopause and premature ovarian insufficiency are associated with increased risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2019;180:41-50. doi: 10.1530/EJE-18-0602.
    18. Yang M, Jiang L, Yao N-N. Management of cardiovascular disease in women with premature ovarian insufficiency: critical quality appraisal of clinical guidelines and algorithm development. Menopause 2022;29(2);189-199. doi: 10.1097/GME.0000000000001899