Эндогенный мелатонин как вспомогательная терапия при COVID‑19

Пандемия коронавирусной инфекции затронула большинство стран мира. Стремительно растет количество информации о применении уже известных лекарств и биологически активных добавок для профилактики и лечения COVID-19.

Нейрогормон мелатонин (N-acetyl-5-methoxy-tryptamine) привлек особое внимание инфекционистов и эпидемиологов в качестве многообещающего средства для проведения вспомогательной (адъювантной) терапии пациентов с COVID‑19.

Не только регулятор сна и лечение нейровегетативных симптомов: другие полезные свойства эндогенного мелатонина

Большинство пациенток принимают Пинеамин, стимулирующий выработку эндогенного мелатонина, не подозревая о других эффекта мелатонина, в комплексе оказавшихся крайне полезными для применения в качестве вспомогательной терапии при COVID‑19:

Тяжелому течению COVID-19 и последующему прогрессированию заболевания, включая острое поражение легких и развитие респираторного дистресс-синдрома (ALI /ARDS), встречаемого у 3–4% пациентов способствуют:

Антиоксидантный эффект

Антиоксидантный эффект мелатонина был открыт в 1993 году Расселом Рейтером (США). Мелатонин и его метаболиты являются важными акцепторами как кислородных, так и азотных реагентов, уменьшая повреждения. Мелатонин регулирует экспрессию нескольких генов, в том числе генов синтеза супероксиддисмутазы. Гормон влияет как на активность антиоксидантных ферментов, так и на клеточные уровни их мРНК в физиологических условиях при повышенном окислительном стрессе. Этот эффект мелатонина проявляется в организме повсеместно, так как гормон из плазмы диффундируют в окружающие ткани и другие жидкие среды организма: спинномозговую жидкость, слюну, желчь, амниотическую жидкость, фолликулярную жидкость яичников и др. В высоких концентрациях он обнаруживается в митохондриях (mitochondria‐targeted antioxidant). Это помогает организму эффективно сопротивляться окислительному стрессу как благодаря прямому обезвреживанию реактивных молекул кислорода (ROS), так и косвенно за счет стимуляции антиоксидантных и подавления активности прооксидантных ферментов. Сегодня можно с уверенностью утверждать, что мелатонин – самый сильный из известных эндогенных поглотителей свободных радикалов, противостоящих их разрушительному действию.

Противовоспалительный эффект

В тяжелых случаях SARS-CoV-2 вызывает чрезмерную продукцию провоспалительных цитокинов, так называемый «цитокиновый шторм», ведущий к полиорганной недостаточности.

Эксперты обращают особое внимание на то, что мелатонин является единственным противовоспалительным веществом, блокирующим активацию двух основных путей врожденного иммунитета, крайне важных для регуляции выраженности иммунного ответа на инфекцию:

Иммуномодулирующая роль

Мелатонин также играет чрезвычайно важную роль в регулировании деятельности иммунной системы и относится к числу так называемых «геропротекторов». Установлена связь между степенью возрастной инволюции эпифиза и «старением» клеток и тканей, параллельно снижению степени иммунологической защиты организма. С возрастом способность организма вырабатывать эндогенный мелатонин ночью, снижается, у женщин это совпадает с менопаузой. Существует теория, что возможная причина более низкого распространения COVID-19 среди детей связана с естественным высоким уровнем у них этого нейрогормона.

Постковидный синдром («долгий ковид»)

Многие пациенты после заражения вирусом SARS-CoV-2 продолжают испытывать самые разнообразные симптомы различной степени выраженности: усталость, одышку, ощущение «тумана в голове» («brain fog»), нарушения сна, обоняния и вкуса, периодическое повышение температуры, желудочно-кишечные симптомы, беспокойство, депрессию и др., которые могут сохраняться в течение многих месяцев и нарушать привычный образ жизни.

Эксперты Национальных институтов здоровья (NIH) США активно занимаются изучением последствий, наблюдающихся у многих пациентов после острой фазы SARS-CoV-2 [https://www.nih.gov/about-nih/who-we-are/nih-director/statements/nih-launches-new-initiative-study-long-covid]. Определение причин и возможных методов профилактики и лечения пациентов с постковидным синдромом представляется крайне важным.

Эндогенный мелатонин способен купировать отрицательные эмоции, снижать тревожность, которая провоцируется многочисленными стрессорами в условиях новой коронавирусной инфекции. Восстановление (даже частичное) нормальных привычек, качества сна и уменьшение беспокойства с помощью мелатонина могут оказать существенное влияние на здоровье населения во время пандемии COVID-19.

Женщины в постменопаузе под ударом

В ведущих Европейских странах и в США выявляется примерно одинаковое число подтвержденных случаев заболевания COVID-19 среди мужчин и женщин. Однако тяжелое течение заболевания, оцениваемое по частоте госпитализаций, попадания в отделение интенсивной терапии из-за потребности в искусственной вентиляции легких и более высоким показателям смертности, у мужчин встречается примерно в 2 раза чаще по сравнению с женщинами.

Механизм «цитокинового шторма» реже «запускается» у женщин, благодаря протективному влиянию женских половых гормонов на важные иммуномодулирующие механизмы, однако этот эффект теряется с наступлением менопаузы. Как уже отмечалось, старение сопровождается снижением уровней эндогенного мелатонина, особенно заметным у женщин в постменопаузе. Изменения в концентрациях мелатонина уже во время переходного периода могут быть связаны с ухудшением настроения, сна и появлением вазомоторных симптомов.

Сравнение содержания эндогенного мелатонина у здоровых женщин в пре -, пери- и в постменопаузе выявило более низкие его концентрации в сыворотке в ночные часы у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в перименопаузе. К тому же, промежуток времени, в течение которого ночью секреция мелатонина повышалась, был короче у женщин в постменопаузе, хотя время сохранения его пиковых значений заметно не отличалось. Более низкие уровни мелатонина у женщин в постменопаузе могут коррелировать с наличием депрессивных симптомов, что также способствует нарушению сна.

В ряде исследований было показано, что терапия Пинеамином может иметь благоприятный эффект у женщин в постменопаузе: значительно облегчить вазомоторные симптомы, а также нарушения сна, что в целом поможет получить более быстрый и эффективный ответ на лечение в целом.

Можно ли применять мелатонин при лечении COVID-19?

Возможность использования мелатонина в качестве адъювантной терапии при новой коронавирусной инфекции представляется весьма многообещающей и активно изучается в многочисленных исследованиях, где выверяются дозы, режимы и пути введения препарата (пероральный или инъекционный), сочетание с другими препаратами в различных группах пациентов, особенно высокого риска. Особый интерес представляет использование мелатонина у лиц с ожирением и хроническими заболеваниями, например, с диабетом, для которых характерны более тяжелое течение из-за сниженного иммунитета, низких уровней антиоксидантов и чрезмерных воспалительных реакций. В одном испанском исследование изучается профилактическое назначение мелатонина в группе высокого риска, а именно, среди медицинского персонала инфекционных клиник для лечения COVID-19.

Таким образом, патогенетически обоснованное применение мелатонина возможно в следующих случаях:

Литература

  1. Claustrat B, Leston J. Melatonin: Physiological effects in humans. Neurochirurgie 2015; 61(2-3):77-84.
  2. Amaral FG, Cipolla-Neto J. A brief review about melatonin, a pineal hormone. Arch Endocrinol Metab 2018;62(4):472-479
  3. Cipolla-Neto J, Amaral FG. Melatonin as a Hormone: New Physiological and Clinical Insights. Endocrine Rev 2018;39:990-1028
  4. Reiter R, Rosales-Corral S, Tan DX, et al. Melatonin as a Mitochondria-Targeted Antioxidant: One of Evolution’s Best Ideas. Cell Mol Life Sci 2017;74(21):3863-3881
  5. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA 2020;323(18):1824-1836
  6. Zhanga R, Wanga X, Nia L, et al. COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment. Life Sciences 2020;250:117-583
  7. Reiter RJ, Sharma R, Ma Q, et al. Melatonin Inhibits COVID-19-induced Cytokine Storm by Reversing Aerobic Glycolysis in Immune Cells: A Mechanistic Analysis Med Drug Discov 2020;6:100044. Published online 2020 May 11. doi: 10.1016/j.medidd.2020.100044
  8. Giménez VMM, Inserra F, Tajer CD, et al. Lungs as target of COVID-19 infection: Protective common molecular mechanisms of vitamin D and melatonin as a new potential synergistic treatment. Life Sci 2020;254:117808
  9. Hazra S, Chaudhuri AG, Tiwary BK, Chakrabarti N. Matrix metallopeptidase 9 as a host protein target of chloroquine and melatonin for immunoregulation in COVID-19: A network-based meta-analysis. Life Sci 2020;257:118096
  10. Vlachou M, Siamidi A, Dedeloudi A, et al. Pineal hormone melatonin as an adjuvant treatment for COVID‑19 (Review). Intern J Mol Med 2021;47:47
  11. Acuña-Castroviejo D, Escames G, Figueira JC, et al. Clinical trial to test the efficacy of melatonin in COVID-19. J Pineal Res 2020;69:e12683
  12. Garrigues E, Janvier P, Kherabi Y, et al. Post-discharge persistent symptoms and health-related quality of life after hospitalization for COVID-19. J Infect 2020;81(6):e4-e6
  13. Klein SL, Dhakal S, Ursin RL, et al. Biological sex impacts COVID-19 outcomes. PLoS Pathog 2020;16(6):e1008570
  14. Wenham C, Smith J, Morgan R, Gender and COV-19 Working Group. COVID-19: the gendered impacts of the outbreak. Lancet 2020;395:846–848
  15. Toffo E, Kalleinen N, Haukka J, et al. Melatonin in perimenopausal and postmenopausal women: associations with mood, sleep, climacteric symptoms, and quality of life. Menopause 2013;21(5):493-500
  16. Conti P, Younes A. Coronavirus COV-19/SARS-CoV-2 affects women less than men: clinical response to viral infection. J Biol Reg Homeos Agents 2020;34(2):339-343
  17. Mauvais-Jarvis F, Klein SL, Levin ER. Estradiol, Progesterone, Immunomodulation, and COVID-19 Outcomes. Endocrinology 2020;161(9):bqaa127
  18. Gursoy AY, Kiseli M, Caglar GS. Melatonin in aging women. Climacteric 2015;18:790–796
  19. Yi M , Wang S, Wu T, et al. Effects of exogenous melatonin on sleep quality and menopausal symptoms in menopausal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause 2021 Mar 29. doi: 10.1097/GME.0000000000001757
  20. Silvestri R, Aricò I, Bonanni E, et al. Italian Association of Sleep Medicine (AIMS) position statement and guideline on the treatment of menopausal sleep disorders. Maturitas 2019;129:30–39