Мелатонин известен с середины прошлого века как гормон, синтезируемый в клетках эпифиза или шишковидного тела (лат. corpus pineale) ─ пинеалоцитах. Существует также экстрапинеальный синтез мелатонина в клетках желудочно-кишечного тракта, иммунных клетках, сетчатке глаза, костном мозге, тромбоцитах, коже и лимфоцитах. Секреция мелатонина происходит в суточном (циркадном ритме): остается очень низкой в течение дня, начинает повышаться вечером, пики наблюдаются между 2-мя и 4-мя часами ночи, а затем происходит ее постепенное снижение. Мелатонин не зря называют «гормоном сна», поскольку он служит пусковым механизмом и одним из ключевых регуляторов естественного цикла сна.1
Обмен мелатонина происходит в печени (до 90%), метаболиты выделяются, в основном, с мочой, главным из которых является 6-сульфатоксимелатонин (6-sulfatoxymelatonin (aMT6s)) ─ надежный суррогатный маркер, отражающий концентрацию этого гормона в крови. Содержание aMT6s нужно определять в первой утренней порции мочи (или собранной за ночь), только тогда оно коррелируется с пиковыми значениями мелатонина в крови в течение данной ночи. Поэтому оценка уровня aMT6s в моче чаще всего используется в клинических исследованиях при изучении обмена мелатонина и его влияния на важнейшие жизненные функции организма, в отличие от однократного измерения содержания гормона в плазме или в слюне.
В последние годы значительно возрос интерес к изучению влияния и функции мелатонина, поскольку получены данные многочисленных исследований о его плейотропном (множественном) воздействии на организм.2,3 Мелатонин оказывает свои эффекты благодаря четырем различным механизмам:3,4
Мелатонин ─ не только ключевой эндогенный синхронизатор биологических ритмов
Действительно, хорошо изучены хронобиологические свойства мелатонина и его способность регулировать циркадный ритм в организме1. Однако, в клинических и экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo обнаружены другие, крайне важные и во многом взаимосвязанные эффекты:
Мелатонин и онкологические заболевания
По результатам многочисленных экспериментальных исследований мелатонин демонстрирует многоцелевые противораковые эффекты при различных онкологических заболеваниях у человека. Во многом, это происходит благодаря способности гормона модулировать активность некоторых путей сигнальной трансдукции (передачи сигнала), связанных с выживанием и пролиферацией опухолевых клеток, напрямую стимулируя их апоптоз (запрограммированную гибель) и подавляя ангиогенез (процесс образования новых кровеносных сосудов) в ткани опухоли.5,6 В эксперименте активация функции пинеальной железы или экзогенное введение мелатонина приводит к снижению частоты возникновения опухолей, тогда как пинеалэктомия оказывала стимулирующий эффект на рост опухолей.
Противораковые свойства мелатонина включают подавление:7,8
а также
Интересное исследование провели Blask и соавт., показавшие что лишенная мелатонина кровь здоровых женщин в пременопаузе способствует увеличению роста опухоли молочной железы на моделях грызунов, в отличие от богатой мелатонином крови, которая снижала пролиферативную активность опухолевых клеток.9
Мелатонин и рак молочной железы
Рак молочной железы (РМЖ) ─ злокачественное заболевание, которого традиционно более всего опасаются женщины. Во всем мире в 2020 г. РМЖ был признан самой распространенной формой рака (2,3 млн. новых случаев, 11,7% от всех случаев), обогнав рак легких (11,4%), занимавший первую строчку.10 В последнее время смертность от РМЖ снижается в тех странах, где хорошо налажен скрининг, т.к. своевременно назначенное лечение улучшает прогноз.
Безусловно, возможное влияние мелатонина на риск РМЖ вызывает особый интерес среди клиницистов и исследователей. Точные механизмы возможных онкостатических свойств мелатонина все еще активно изучаются, но по результатам имеющихся исследований можно предполагать следующие эффекты:
Таким образом, главной составляющей онкостатического воздействия мелатонина в отношении РМЖ могут являться его антиэстрогенные эффекты за счет воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему, а также снижения активности ключевых ферментов, участвующих в продукции эстрогенов.
По-видимому, мелатонин, оказывает свой антиэстрогенный эффект в процессе связывания со своими собственным мембранными рецепторами и таким образом взаимодействует с сигнальными путями эстрогеновых рецепторов (ЭР). В настоящее время полагают, что мелатонин может играть роль селективного модулятора активности ЭР: уменьшает экспрессию ЭРα и препятствует связыванию эстроген-рецепторного комплекса со специфическими последовательностями ДНК (estrogen response element), снижая «ответы» на эстрогены в тканях-мишенях.14 Ранее было показано, что эти эффекты зависели от связывания мелатонина со специфическим мембранным рецептором MT1, который был обнаружен в ткани молочной железы.12
Рассматривая вопросы взаимосвязи между обменом мелатонина и риском РМЖ нельзя не упомянуть о продолжающемся обсуждении следующего вопроса: увеличивает ли риск этого заболевания нарушение циркадных ритмов в организме? Получены доказательства, что женщины со сменным графиком работы, вынужденные работать в течение длительного времени по ночам, имеют более высокий риск развития РМЖ.15-17
О чем свидетельствуют клинические исследования?
Поскольку благодаря антиэстрогенным свойствам мелатонина, рассматривается его протективная роль в отношении развития РМЖ, этот вопрос интенсивно изучался в последние годы, хотя иногда с противоречивыми результатами.18 В большинстве из них более низкие уровни мелатонина были связаны с повышением риска РМЖ у женщин в постменопаузе.
К ограничениям большинства ретроспективных исследований можно отнести тот факт, что уровни мелатонина в крови измерялись после диагностирования РМЖ, что не дает возможности оценить прогнозирующую ценность определения уровня этого гормона. К настоящему времени имеются данные нескольких проспективных исследований, в большинстве из которых обнаружена значимая обратная взаимосвязь между уровнем aMT6s в моче и риском развития РМЖ в последующем. Наибольший интерес представляют два исследования случай-контроль, выполненные в США (Nurses' Health Study), 14,19 и в Италии в когорте участниц исследования Hormones and Diet in the Etiology of Breast Cancer Risk (ORDET cohort).20
В когорте участниц Nurses' Health Study (n=1354) между 2000 и 2002 гг. был измерен уровень aMT6s в первой утренней порции мочи, по мере удлинения наблюдения число случаев диагностирования РМЖ повышалось и можно было оценить долгосрочные результаты. К 2012 г. у 555 женщин был диагностирован РМЖ (контрольную группу составили 799 женщин).19 Повышенные уровни метаболита мелатонина в моче коррелировали с более низким риском РМЖ в целом, (многофакторный скорректированный относительный риск (ОР)=0,78; при сравнении 4-го квартиля уровня метаболита с первым квартилем). Эти результаты не зависели экспрессии рецепторов мелатонина (подтип MT1) в опухоли и ее стадии (инвазивный рак или рак in situ). Авторы пришли к заключению, что более высокие уровни метаболита мелатонина в моче были связаны со снижением риска РМЖ в независимости от статуса рецепторов мелатонина, поэтому этот показатель может служить прогнозирующим фактором риска развития этого онкологического заболевания у женщин в постменопаузе.
В исследовании ORDET cohort (n=3966, наблюдение в течение 13,5 лет) авторы измеряли уровень aMT6s в 12-часовой ночной порции мочи и сравнивали показатели, полученные у женщин с последующим развитием РМЖ (n=180) с таковыми женщин контрольной группы (n=683).20 Скорректированный показатель отношения шансов (ОШ) диагностирования РМЖ спустя 2 года после сбора мочи составил 0,68 при повышении уровня метаболита мелатонина, более значительная обратная корреляция наблюдалась у женщин спустя 8 лет (OШ = 0,17), эти показатели не зависели от статуса рецепторов мелатонина в опухоли и стадии ее развития.
Таким образом, в проспективных исследованиях более высокий уровень метаболита мелатонина в моче коррелировал со снижением риска РМЖ. Однако, по мнению авторов, в будущих исследованиях следует продолжать изучать долговременность этих взаимосвязей, возможно с участием женщин в пременопаузе. Это тем более важно, что, например, в США смертность от РМЖ прекратила снижение у женщин моложе 40 лет, прервав тенденцию, существовавшую с 1987 по 2010 гг., за счет более быстрого метастазирования по сравнению с женщинами в возрасте 40-79 лет, у которых показатели продолжили снижение.21
Безусловно, изучение возможной взаимосвязи между уровнем мелатонина и риском развития РМЖ у более молодых женщин осложняется циклическими изменениями гормонального фона в отличие от женщин в постменопаузе и более агрессивным течением заболевания.
Менопауза, вазомоторные симптомы и мелатонин: нет ли противоречия?
В той или иной форме менопаузальная гормональная терапия (МГТ) используется уже более 70 лет для лечения климактерических симптомов, однако до сих пор остаются разногласия и не утихают споры относительно ее безопасности. Существует целый ряд абсолютных и относительных противопоказаний к назначению МГТ, которые требуют очень осторожного и взвешенного подхода при выборе этой терапии. К ключевым рискам МГТ, вызывающим наибольшую обеспокоенность у женщин и врачей, безусловно, относится возможное повышение риска развития РМЖ.22,23
Согласно международным и отечественным руководящим документам, применение альтернативных негормональных методов лечения климактерических симптомов рекомендуется у женщин, имеющих противопоказания к МГТ, включая пациенток с гормонально–зависимыми онкологическими заболеваниями, или не желающих использовать гормональную терапию (уровень убедительности рекомендаций A; уровень достоверности доказательств –1).24,25
Одним из таких препаратов для негормональной терапии климактерического синдрома является препарат Пинеамин (ООО «ГЕРОФАРМ»), действующее вещество которого представлено полипептидами эпифиза (polypeptides of pineal gland), способными восстанавливать нормальную функциональную плотность пинеалоцитов, которая с возрастом снижается, и усиливать синтез эндогенного мелатонина.
В настоящее время опубликованы результаты двух рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности препарата на основе полипептидов эпифиза у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе, в которых была продемонстрирована его высокая эффективность для лечения даже тяжелых климактерических симптомов как в виде монотерапии, так и в комбинации с низкими дозами МГТ.26,27 Применение препарата Пинеамин оказывало комплексное влияние: снизилась выраженность не только вазомоторных симптомов, но и проявлений тревоги и депрессии, а также улучшилось качество сна, снизилось число ночных пробуждений и увеличилась скорость засыпания. Результаты одного из этих исследований показали, что применение препарата Пинеамин закономерно приводило к значимо более высокому содержанию главного метаболита мелатонина в моче по сравнению с таковым у пациенток контрольной группы даже к 90-му дню после 10-дневного курса лечения, что говорит о долговременном благоприятном влиянии.26
Однако у врачей и пациенток может возникнуть закономерный вопрос: как препарат, повышающий уровень мелатонина в организме, обладающего многими антиэстрогенными эффектами, о чем подробно сообщалось выше, способен снижать выраженность вазомоторных симптомов? Ведь все знают, что появление приливов и других менопаузальных расстройств связано именно со снижением уровня эстрогенов в переходном периоде и особенно в ранней постменопаузе. Этот вопрос требует разъяснения.
Наука не стоит на месте. Появление вазомоторных симптомов в переходном периоде и в постменопаузе всегда связывали с изменением активности центральных терморегуляторных механизмов и ключевых нейромедиаторов (норадреналина и серотонина) на фоне резкого снижения уровня эстрогенов. В последнее время уделяется все больше внимания участию гипоталамических KNDy-нейронов, продуцирующих важные нейропептиды (кисспептин, нейрокинин и динорфин), оказывающие потенцирующее влияние на возникновение вазомоторных симптомов, что позволяет рассматривать их в качестве вазомоторных триггеров. Активность KNDy-нейронов находится под влиянием множества эндогенных факторов, в том числе, на нее отрицательно воздействует гонадотропин-ингибирующий гормон (ГнИГ), образование и высвобождение которого, в свою очередь, увеличивает секрецию эндогенного мелатонина пинеалоцитами эпифиза.
В одном из представленных исследований снижение уровней нейропептидов (кисспептина и нейрокинина В) в крови пациенток с климактерическими симптомами на фоне проведенной терапии препаратом Пинеамин подтверждает связь вышеуказанных центральных механизмов с возникновением вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе, а также наглядно демонстрирует наличие антагонистического действия препарата на основе полипептидов эпифиза Пинеамин на активированные вазомоторные триггеры ─ нейропептиды, секретируемые KNDy-нейронами.27
Требуются дальнейшие долгосрочные и большие по объему исследования по изучению эффективности и безопасности терапии полипептидами эпифиза климактерического синдрома у женщин в постменопаузе.
Заключение
Постоянно ведется поиск методов эффективного лечения менопаузальных расстройств без негативного влияния на пролиферативные процессы в органах-мишенях (в эндометрии и молочной железе). Благодаря центральному механизму действия и инъекционной форме, Пинеамин не имеет пролиферативного влияния на эндометрий и не оказывает отрицательного воздействия на свертывающую систему крови и функции печени.28 Приведенные выше данные о возможных онкостатических свойствах мелатонина в отношении РМЖ11-14 представляются многообещающими, но требуют дальнейшего интенсивного изучения.
Источники:
Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the Q Research and CPRD databases. BMJ. 2020;371:m3873.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33115755/
