Фармакотерапевтические возможности для лечения менопаузальных расстройств

Средний возраст менопаузы составляет 51 год. С увеличением продолжительности жизни многие женщины в течение нескольких десятилетий будут жить после менопаузы. Поэтому поддержание здоровья женщин в среднем возрасте признается глобальным медицинским приоритетом.¹

Менопауза ─ последняя самостоятельная менструация, означающая окончание репродуктивного периода жизни женщины, обычно подтверждается ретроспективно в течение 12 последующих месяцев. Переходный период (период менопаузального перехода) может начаться за несколько лет до менопаузы и характеризуется появлением нерегулярных менструальных циклов и различных менопаузальных симптомов и признаков вследствие снижения образования эстрогенов. Ранняя постменопауза может длится в течение 5–8 лет и включает 3 стадии:²

• завершение 12-месячного периода аменореи (+1a), необходимого для подтверждения наступления менопаузы;
• быстрые изменения среднего показателя уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола; также длится 1 год и завершается после стабилизации уровней этих гормонов (+1b);
• стабилизации высокого содержания ФСГ и низкого уровня эстрадиола; может продолжаться от 3 до 6 лет (+1c).

В период стадий +1а и +1b ранней постменопаузы вероятность появления вазомоторных симптомов (ВМС), а именно, приливов и ночной потливости, резко возрастает или они усиливаются, если начались еще в переходном периоде.³

Полагают, что ВМС могут длиться у женщин от 6 месяцев до 5 лет, но в последние годы результаты многих проспективных исследований свидетельствуют о возможном более длительном их сохранении у женщин, не получающих лечения.^4-6 Это следует учитывать женщинам, настроенным на скорое прекращение приливов без всякого вмешательства. Текущее курение и ожирение могут предрасполагать женщин к более тяжелым или частым приливам.

Менопаузальные расстройства ─ не так «безобидны»

Вазомоторные проявления не только нарушают качество жизни, но при тяжелом течении коррелируют с повышением риска развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).^7-10 Поэтому в настоящее время вазомоторные симптомы рассматривают как часть единого патофизиологического процесса нейроэндокринной и сосудистой дисрегуляции.¹¹

У 15% женщин в перименопаузе и у 80% женщин в постменопаузе отмечаются те или иные симптомы и признаки генитоуринарного менопаузального синдрома, как отражение атрофических процессов в мочеполовой системе на фоне эстрогенного дефицита.¹² Они включают: сухость, раздражение/жжение/зуд вульвы и влагалища, посткоитальное кровотечение, боль при половых контактах, снижение сексуального желания и влагалищной смазки, а также частое или ургентное мочеиспускание. Эти крайне неприятные симптомы требуют врачебного вмешательства, поскольку без лечения обычно прогрессируют и со временем не разрешаются спонтанно, в отличие от ВМС.

Менопаузальная гормональная терапия

Наиболее эффективным методом лечения менопаузальных расстройств в переходный период и в ранней постменопаузе является менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Рассмотрение возможности ее назначения должно быть частью общей стратегии ведения женщин в этот период времени, включающей рекомендации по изменению образа жизни (сбалансированная диета и физическая активность) для поддержания качества жизни, здоровья и работоспособности. В настоящее время Российское общество акушеров-гинекологов и все ведущие Международные общества по менопаузе,^13-16 а также врачи других специальностей (кардиологи и эндокринологи),^17,18 рекомендуют придерживаться так называемой «временной» гипотезы: начинать МГТ у женщин в возрасте ˂ 60 лет и при длительности постменопаузы ˂ 10 лет. В этот период соотношение пользы/риска терапии является наиболее благоприятным для лечения ВМС и других менопаузальных проявлений, кроме того эта терапия может оказать профилактическое влияние на сосудистую систему. Ведь только «здоровый» эндотелий чувствителен к сосудорасширяющим эффектам эстрогенов, но эти эффекты исчезают с течением постменопаузы, когда постепенно развиваются атеросклеротические изменения сосудистой стенки. Во всех документах, указанных выше эксперты отмечают доступность множества гормональных препаратов, каждый из которых обладает определенными характеристиками, преимуществами или недостатками.

За последние годы эффективность и безопасность МГТ изучалась во многих исследованиях, но при этом часто не учитывалось возможное различное влияние МГТ в зависимости от типа, дозы, состава препарата, продолжительности использования, пути введения и возраста женщины на момент начала терапии.¹⁹ В настоящее время доля женщин, применяющих МГТ в Российской Федерации (РФ) от общего числа женщин в возрасте от 45 до 69 лет составляет всего 1,3%, что в 2,5 раза ниже, чем в странах Европы, и примерно в 5 раз ниже реальной потребности в этом лечении в данной популяции.¹³ И это при том, что МГТ эффективно купирует ВМС у 75% - 85 % женщин, снижает на 30% риски перелома шейки бедра и случаи развития сахарного диабета, сердечно-сосудистую смертность в зависимости от исследуемой популяции женщин ─ на 12–54% и общую смертность ─ на 31% у женщин в возрасте 50–59 лет.^19-22 Это может быть связано с тем, что риски отдельных препаратов неправомочно экстраполируются на все средства для МГТ и многие женщины опасаются ее применять. Женщины должны иметь возможность ориентироваться в многообразии средств для МГТ и обращаться за советом к хорошо информированным специалистам, как оптимизировать свое лечение менопаузальных расстройств.

Как правильно оценивать пользу и риски различных форм МГТ?

Показаниями для применения МГТ у женщин в возрасте старше 45 лет в переходном периоде и в постменопаузе является лечение ВМС, симптомов вульвовагинальной атрофии и снижение риска постменопаузального остеопороза.^13-16,22 Системная MГT также снижает риск остеопоротических (низкотравматичных) переломов во время лечения, но этот эффект теряется после его окончания.

В настоящее время доступны различные варианты и комбинации гормонального лечения. В свете обсуждения пользы и потенциальных рисков МГТ, все большее значение приобретает индивидуальный выбор наиболее подходящего для конкретной женщины состава, доз, режима и пути введения гормональных компонентов, что поможет минимизировать риски МГТ при сохранении ее эффективности и безопасности.

Режимы, дозы и пути введения МГТ:

• Монотерапия эстрогенами назначается женщинам с удаленной маткой (после гистерэктомии). Используются препараты, содержащие эстрадиол-17β, эстрадиола валерат или эстриол. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (накожный ─ гели/пластыри; вагинальный ─ таблетки/кремы/свечи/кольца; инъекционный);
• Микронизированный прогестерон или различные прогестагены добавляются в режим терапии женщинам с интактной маткой, чтобы уменьшить риск гиперплазии или рака эндометрия на фоне монотерапии эстрогеном, а также тем из них, кто имеет эндометриоз в анамнезе. Однако женщины, которые получают низкую дозу вагинального эстрогена, не нуждаются в добавлении прогестагена.²³
• Монотерапия прогестагенами в циклическом режиме на срок не менее 10-14 дней может использоваться в переходном периоде для регуляции менструального цикла. Возможно введение внутриматочной системы с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ) с контрацептивной и лечебной целью. Одним из показаний для ее применения является лечение маточного кровотечения, не связанного со структурными изменениями матки, которое часто встречается в переходный период в момент гормональной перестройки.
• Комбинированная терапия (эстрогены+прогестагены) в циклическом режиме применяется, как правило, в переходном периоде, снижает ВМС и способствует регуляции менструального цикла.
• Монофазная комбинированная терапия в непрерывном режиме применяется через год постменопаузы.
• Тиболон ─ синтетический стероид с эстрогенной, прогестагенной и слабой андрогенной активностью назначается для лечения ВМС и симптомов мочеполовой атрофии у женщин в постменопаузе; не требует добавления прогестагена у женщин с сохраненной маткой.²⁴
• Поскольку препараты для MГT не обладают контрацептивным эффектом; при необходимости контрацепции рекомендуется введение ВМС-ЛНГ; к тому же она может играть роль прогестагенного компонента при монофазном режиме МГТ при назначении эстрогена в виде пероральной или трансдермальной формы.
• Для лечения ВМС у женщин в постменопаузе эффективными являются как низкая доза (1 мг), так и ультранизкая доза (0,5 мг) эстрадиола, которые можно начать применять на стадии ранней постменопаузы.
• Женщинам с преждевременной менопаузой, наступившей ранее 40 лет, необходимо получать МГТ до ожидаемого среднего возраста наступления менопаузы (до 50 лет и чуть старше) не только для лечения ВМС, но и для снижения риска остеопороза и ССЗ.²⁵
• Выбор времени начала терапии эстрадиолом и дозы с учетом его уровня в крови и длительности постменопаузы может менять риск венозной тромбоэмболии и это следует учитывать.²⁶ В любом случае, трансдермальные формы эстрогенов предпочтительны у женщин с исходно повышенным риском тромбозов, благодаря отсутствию первичного «пассажа» через печень, причем в комбинации с микронизированным прогестероном, обладающим меньшим тромбогенным воздействием по сравнению с другими прогестагенами.²⁷

Длительность МГТ

Поскольку МГТ является самым эффективным методом лечения менопаузальных расстройств, в случае длительного сохранения ВМС преимущества гормональной терапии обычно перевешивают ее риски. По современным установкам не следует накладывать произвольные ограничения на длительность МГТ, тем более, что в случае резкой отмены лечения приливы могут возобновляться у 50-55% женщин.^28,29 В таких случаях удобно переключиться с низкодозированного (1 мг эстрадиола) на ультранизкодозированный препарат (0,5 мг эстрадиола), поскольку эта доза может быть достаточной для лечения ВМС и поддержания качества жизни прежде, чем прекратить лечение. Негормональные методы лечения

МГТ остается наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов (снижение до 75% - 85 %), однако она может быть противопоказана женщинам с различными заболеваниями, такими как эстроген-чувствительные онкологические заболевания или тромбозы в анамнезе. Некоторые женщины принимают решение не использовать МГТ из-за имеющихся у них рисков, которые могут перевешивать доказанную пользу терапии.

До настоящего времени, возможности для лечения вазомоторных симптомов с помощью негормональных методов лечения остаются ограниченными. В 2015 г. были опубликованы руководящие документы по негормональным методам лечения вазомоторных симптомов ведущих международных обществ по менопаузе, к которым относится изменение стиля жизни, физические занятия, диета и др., а также негормональные медикаментозные препараты и так называемые «фитоэстрогены».^30-32 В качестве альтернативы МГТ без одобренных показаний, за исключением пароксетина, были предложены селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / норадреналина, которые обычно используются для лечения депрессии, и антиконвульсант габапентин. Однако эти препараты не столь эффективны как МГТ в отношении вазомоторных симптомов (снижение от 30% до 60%), к тому же надо помнить об отсутствии важного сосудистого и метаболического протективного эффекта эстрогенов при приеме этих препаратов.

Опубликованы успешные результаты исследования 2 фазы, в котором изучалась эффективность ингибитора нейрокинина В для лечения приливов.³³ Ранее было показано, что активность нейропептида нейрокинина В повышается у менопаузальных женщин и он может играть роль медиатора приливов. Хотя необходимы более крупные клинические исследования для изучения безопасности нового препарата, полученные результаты представляется многообещающими, превышающими эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина /норадреналина.³⁴

Заключение

Согласно современным рекомендациям гинекологи должны назначать МГТ только по показаниям (лечение вазомоторных и мочеполовых симптомов, и профилактика остеопороза, преждевременная и ранняя менопауза), а не с целью профилактики болезней старения, в том числе ССЗ. Однако назначая МГТ для терапии вазомоторных симптомов, гинекологи могут рассчитывать на дополнительный «бонус» в виде профилактического благоприятного влияния на суррогатные маркеры и самих события ССЗ. Необходимо помнить, что MГT ─ это не стандартный режим лечения, назначенный «стандартной» женщине, правильный выбор состава, доз, режима и пути введения гормональных компонентов препарата, поможет минимизировать риски МГТ при сохранении ее эффективности и безопасности.

Источники

1. World Health Organization. 6 Priorities for women and health 25 March 2021 https: //www.who.int/news-room/spotlight/6-priorities-for-women-and-health Accessed 4 December 2021. https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0003/333912/strategy-womens-health-en.pdf
2. Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Climacteric 2012;15(2):105–114. doi:10.3109/13697137.2011.650656
3. Santoro N, Roeca C, Peters BA, Neal-Perry G. The Menopause Transition: Signs, Symptoms, and Management Options. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(1):1-15. doi: 10.1210/clinem/dgaa764
4. Freeman EW, Sammel MD, Sanders RJ. Risk of long-term hot flashes after natural menopause: evidence from the Penn Ovarian Aging Study cohort. Menopause 2014;21(4):339-46. doi: 10.1097/GME.0000000000000196
5. Avis NE, Crawford SL, Greendale G, et al; the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN). Duration of menopausal vasomotor symptoms over the menopause transition. JAMA Intern Med 2015;175:531. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.8063.
6. Gartoulla P, Worsley R, Bell RJ, Davis SR. Moderate to severe vasomotor and sexual symptoms remain problematic for women aged 60 to 65 year. Menopause 2015;22(7):694-701. doi: 10.1097/GME.0000000000000383
7. Muka T, Oliver-Williams C, Colpani V, et al. Association of vasomotor and other menopausal symptoms with risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2016;11(6):e0157417. doi: 10.1371/journal.pone.0157417
8. Biglia N, Cagnacci A, Gambacciani M, et al. Vasomotor symptoms in menopause: a biomarker of cardiovascular disease risk and other chronic diseases? Climacteric 2017;20(4):306–312. doi: 10.1080/13697137.2017.1315089
9. Thurston RC, Aslanidou Vlachos HE, Derby CA, et al. Menopausal vasomotor symptoms and risk of incident cardiovascular disease events in SWAN. J Am Heart Assoc. 2021;10:e017416. https://doi.org/10.1161/JAHA.120.017416
10. Zhu D, Chung HF, Dobson AJ, et al. Vasomotor menopausal symptoms and risk of cardiovascular disease: a pooled analysis of six prospective studies. Am J Obstet Gynecol 2020;223(6):898.e1-898.e16. doi: 10.1016/j.ajog.2020.06.039
11. Miller VM, Kling JM, Files JA, et al. What’s in a name: are menopausal ‘‘hot flashes’’ a symptom of menopause or a manifestation of neurovascular dysregulation? Menopause 2018;25(6)700-703. doi: 10.1097/GME.0000000000001065
12. Mili N, Paschou SA, Armeni A, et al. Genitourinary syndrome of menopause: a systematic review on prevalence and treatment. Menopause 2021;28(6):706-716. doi: 10.1097/GME.0000000000001752
13. Клинические рекомендации РОАГ. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. 2021. Одобрено Минздравом РФ, 2021
14. Armeni E, Lambrinoudaki I, Ceausu I, et al. Maintaining postreproductive health: A care pathway from the European Menopause and Andropause Society (EMAS). Maturitas 2016;89:63–72. doi: 10.1016/j.maturitas.2016.04.013
15. Baber RJ, Panay N, Fenton A, and the IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric 2016;19:109–50. doi.org/10.3109/13697137.2015.1129166
16. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2017 hormone therapy position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2017;24(7): 728-53. doi.org/10.1097/GME.000000000000092
17. El Khoudary SR, Aggarwal B, Beckie TM, et al. Menopause Transition and Cardiovascular Disease Risk: Implications for Timing of Early Prevention. A Scientific Statement From the American Heart Association Circulation 2020;142: e506–e532
18. Maas AHEM, Rosano G, Cifkova R, et al. Cardiovascular health after menopause transition, pregnancy disorders, and other gynaecologic conditions: a consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists. European Heart Journal 2021;42:967–984
19. Zhang G-Q, Chen J-L, Luo Y, Mathur MB, Anagnostis P, Nurmatov U, et al. Menopausal hormone therapy and women’s health: An umbrella review. PLoS Med 2021;18(8):e1003731. https://doi.org/10.1371/journal. pmed.1003731
20. Langer RD, Hodis HN, Lobo RA, Allison МА. Hormone replacement therapy – where are we now? Climacteric 2021;24(1):3–10. doi: 10.1080/13697137.2020.1851183
21. Genazzani AR, Monteleone P, Giannini A, Simoncini T. Hormone therapy in the postmenopausal years: considering benefits and risks in clinical practice. Hum Reprod Update 2021;27(6):1115- 1150. doi: 10.1093/humupd/dmab026
22. The National Institute for Health and Care Excellence. Menopause: diagnosis and management NICE guideline [NG23] Published date: November 2015 Last updated: December 2019 https://www.nice.org.uk/guidance/ng23. Accessed 4 December 2021
23. Hirschberg AL, Bitzer J, Cano A, Topical estrogens and non-hormonal preparations for postmenopausal vulvovaginal atrophy: an EMAS clinical guide. Maturitas 2021:55–61, https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2021.04.005
24. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women, Cochrane Database Syst Rev 2016;10(10). CD008536, https://doi.org/10.1002/14651858.CD008536.pub3
25. Armeni E, Paschou SA, Goulis DG, Lambrinoudaki I. Hormone therapy regimens for managing the menopause and premature ovarian insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2021;35(6):101561. doi: 10.1016/j.beem.2021.101561
26. Sriprasert I, Hodis HN, Bernick B, et al. Association of oral estradiol dose/levels with coagulation measures in early/late postmenopausal women, Climacteric 2020;23 (3):273-278. doi: 10.1080/13697137.2019.1703939
27. Canonico M, Fournier A, Carcaillon L, et al Postmenopausal hormone therapy and risk of idiopathic venous thromboembolism: results from the E3N cohort study/ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010 Feb;30(2):340-5. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.196022
28. Gass MLS, Maki P, Shifren JL, et al. NAMS supports judicious use of systemic hormone therapy for women aged 65 years and older. Menopause 2015;22(7):685–686 doi: 10.1097/GME.0000000000000491
29. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(11):3975-4011. doi: 10.1210/jc.2015-2236
30. Nonhormonal management of menopause-associated vasomotor symptoms: 2015 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2015;22(11):1155-1172. DOI: 10.1097/GME.000000000000054
31. Mintziori G, Lambrinoudaki I, Goulis DG, et al. EMAS position statement: non-hormonal management of menopausal vasomotor symptoms. Maturitas 2015;81(3): 410–4
32. doi: 10.1016/j.maturitas.2015.04.009
33. Franco O.H., Chowdhury R. et al. Use of plant-based therapies and menopausal symptoms: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016;315(23): 2554-63. https://dx. doi.org/10.1001/jama.2016.8012
34. Prague JK, Roberts RE, Comninos AN, et al. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389(10081):1809-1820. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30823-1
35. Menown SJ, Tello JA. Neurokinin 3 receptor antagonists compared with serotonin norepinephrine reuptake inhibitors for non-hormonal treatment of menopausal hot flushes: a systematic qualitative review. Adv. Ther 2021;38(10):5025–5045 doi: 10.1007/s12325-021-01900-w.