Кардиометаболические риски менопаузы и возможности менопаузальной гормональной терапии

В последние несколько десятилетий отмечается тенденция к росту распространенности заболеваний сердца у более молодых лиц (<65лет) в отличие от ее снижения в старших возрастных группах населения (≥65 лет).1-3 Это вызывает особую обеспокоенность, поскольку, например, риск смертности от инфаркта миокарда (ИМ) у женщин более молодого возраста почти вдвое выше, чем у пожилых лиц или мужчин-сверстников.4,5

В большинстве случаев развитие ИМ у пациентов старшего возраста связано с повреждением атеросклеротических бляшек, вследствие их разрыва или эрозии. В клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2017 года впервые появилась официальная аббревиатура MINOCA (myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries), обозначающая ИМ без обструктивного поражения коронарных артерий.6 Важно, что ИМ без окклюзии коронарных артерий поражает от 6% до 15% женщин, особенно в более молодых возрастных группах.7

Действительно, у женщин с симптомами ишемии миокарда реже встречается обструктивное поражение коронарных артерий, а чаще ─ коронарная микроваскулярная дисфункция, которая на фоне более частого сочетания с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) по сравнению с мужчинами, связана с серьезными кардиальными событиями, сходными с таковыми при окклюзии этих сосудов.8

По ряду причин постановка диагноза ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин часто бывает отсроченной, поэтому риски неблагоприятных исходов повышаются из-за несвоевременного применения специфических диагностических, профилактических и лечебных мер.

О важности этой проблемы свидетельствует опубликование в 2016 г. экспертами Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association (AHA)) Научного заявления по вопросам профилактики и лечения ИБС у женщин, в котором подробно рассмотрены половые различия клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний (CСЗ) и важность гормональных влияний у женщин.9 В 2018 г. был подготовлен совместный документ AHA и Американской коллегии акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)), направленный на поиски путей снижения частоты ССЗ у женщин.10 В этом документе эксперты AHA/ACOG особо подчеркнули, что «рутинное ежегодное обследование женщин для акушера-гинеколога ─ это не только время для оценки состояния репродуктивной системы, но и уникальная возможность для своевременного выявления и последующей коррекции факторов риска ССЗ».

В последнее время появляются все новые совместные заявления экспертов различных специальностей, признающих период менопаузального перехода в качестве важнейшей стадии старения репродуктивной системы и «критического окна» для применения ранних профилактических вмешательств с целью поддержания здоровья женщин среднего возраста и снижения риска ССЗ в будущем.11,12 Поэтому роль хорошо информированного гинеколога, которого женщины часто посещают в этот период из-за вазомоторных симптомов, значительно возрастет. Эксперты Российского общества акушеров-гинекологов в последних Клинических рекомендациях «Менопауза и климактерическое состояние женщины» от 2021 год также уделили внимание этим вопросам.13

На что следует обратить особое внимание врачам и пациенткам?

Самые важные изменения кардиометаболических факторов риска в течение переходного периода включают:11,12,14

Повышение уровня АД

Согласноe данным о глобальном бремени болезней (Global Burden of Disease data), гипертензия ─ фактор риска смертности номер один у женщин во всем мире.15 Конечно, механизмы развития артериальной гипертензии крайне сложны, но налицо постепенное повышение уровня АД в переходном периоде, что оказывает большее влияние на развитие жесткости/ригидности сосудистой стенки, включая коронарные артерии у женщин по сравнению с мужчинами.16 Артериальная гипертензия ─ важный пусковой механизм для сосудистой дисфункции и спазма коронарных артерий, что может даже привести к острому коронарному синдрому (ОКС), особенно у женщин среднего возраста, когда обструктивное поражение коронарных артерий еще не успевает развиться. 17,18

Изменение композиционного состава тела

В ряде исследований с использованием современных надежных методов для оценки метаболических параметров, состава тела и перераспределения жировой ткани, таких как непрямая калориметрия и двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА), подтверждается появление многих метаболических изменений, способствующих увеличению веса именно в переходном периоде.19 Несмотря на то, что общепринятый индекс массы тела (ИМТ) является индикатором ожирения, его прогнозирующая ценность для определения сердечно-сосудистых рисков как таковых ограничена. Во время менопаузального перехода у женщин ожирение развивается, главным образом, в области талии, что повышает значимость измерения окружности талии (ОТ) в этот критический период.20 Величина ОТ ─ простой для измерения в динамике антропометрический показатель и одновременно наилучший прогнозирующий фактор рисков ожирения. В одном исследовании оценка композиционного состава тела с помощью ДЭРА у женщин в постменопаузе с нормальными показателями ИМТ (от 18,5 до <25 кг/м2) и изначально не имевших ССЗ, в течение периода наблюдения, в среднем, 17,9 лет выявило более высокое процентное содержание жира в области туловища и четко коррелировало с повышением риска ССЗ (относительный риск (ОР) 1,91, 95% ДИ 1,33-2,74; P-тренд <0,001). 21

По-видимому, это связано с тем, что у женщин даже с нормальным ИМТ региональное накопление жира в области туловища, особенно висцеральное ожирение, вызывает хронические воспалительные изменения, оксидативный стресс и повышает вероятность развития эндотелиальной дисфункции и ИР. С этим может быть связано также повышение частоты метаболического синдрома в постменопаузе в 2-3 раза по сравнению с женщинами в пременопаузе.22

Эндотелиальная дисфункция

Эндотелиальная функция ─ барометр сосудистого здоровья и ее изменения являются предиктором атеросклероза, субклинические проявления которого могут начаться в переходном периоде.11,12,14 Эндотелиальная дисфункция ─ центральный механизм развития окклюзирующих и неокклюзирующих поражений коронарных артерий.23 Вазомоторная нестабильность на фоне развивающейся гипоэстрогении уже во время переходного периода оказывает отрицательное воздействие на функцию эндотелия и может ускорить процессы атерогенеза. В ходе важного проспективного клинического исследования SWAN Heart ancillary study ремоделирование стенки сонной артерии особенно ускорялось в конце переходного периода, что может быть связано с повышением риска ИБС, поскольку такой сосуд плохо адаптируется к неблагоприятным воздействиям и легко подвергается атеросклеротическому поражению.24

Репродуктивные факторы и развитие ССЗ в будущем

Хотя роль эндогенных эстрогенов в патогенезе ИБС у женщин продолжает изучаться, результаты значительного числа исследований убедительно показали, что ранний возраст менопаузы и более короткий репродуктивный период жизни женщины связаны с повышением риска ИБС, что подтверждает ключевую роль дефицита эндогенных эстрогенов в ухудшении профиля сердечно-сосудистого риска.25,26 Результаты объединенного анализа результатов 15 наблюдательных исследований, выполненных в 5-ти странах (n=301 438) показали, что относительный риск ССЗ у женщин с ранней (40-44 лет) и преждевременной менопаузой (˂ 40 лет) был выше и составил 1,30 и 1,55 (p<0,0001), соответственно, по сравнению с женщинами, у которых менопауза была своевременной (50-51 год).27 Каждый год более раннего наступления менопаузы был связан с повышением сердечно-сосудистого риска на 3%.

Таким образом, в клинической практике женщины с более ранними сроками менопаузы нуждаются в особо тщательном наблюдении и возраст менопаузы следует рассматривать как важный фактор риска ССЗ и других хронических заболеваний у женщин.

Вазомоторные симптомы и риски ССЗ

Наряду с описанными выше традиционными факторами риска, умеренные/тяжелые, особенно рано возникшие и длительные вазомоторные симптомы (приливы и/или ночной гипергидроз) характеризуют женщин с неблагоприятным сердечно-сосудистым профилем по сравнению со сверстницами без этих жалоб, вследствие повышения:28-30

В одном исследовании у женщин с вазомоторными проявлениями повышался риск развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) по сравнению с женщинами, не имеющими симптомов. При этом величина риска СД 2 типа коррелировала с их тяжестью: у женщин с незначительными симптомами ─ на 13%, с умеренными симптомами ─ на 29% и тяжелыми симптомами ─ на 48%.31

Таким образом, выраженные вазомоторные нарушения, которые чаще наблюдаются в переходном периоде и в ранней постменопаузе, отражают наличие у конкретной женщины исходной вегетативной нейроваскулярной дизрегуляции32 и могут служить прогнозирующим фактором повышения риска ССЗ в будущем.33

Менопаузальная гормональная терапия и кардиометаболические риски

Применение менопаузальной гормональной терапии (МГТ), эффективность которой для лечения вазомоторных симптомов в зависимости от их тяжести составляет 80-90%, у женщин моложе 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы связано со снижением риска CСЗ и показателей общей смертности.12,13,34-36 Использование МГТ, по крайней мере, до среднего возраста менопаузы особенно рекомендуется женщинам с преждевременной недостаточностью яичников и служит профилактикой многих хронических заболеваний, включая ССЗ.37.38

Эстрогены относятся к разряду плейотропных веществ, т.е. обладающих множественными важными эффектами для нормального функционирования многих органов и тканей, а не только для осуществления репродуктивной функции. Эксперты Европейского общества по менопаузе и андропаузе (EMAS) в специальных рекомендациях по ведению и лечению женщин в постменопаузе с диабетом приводят доказательства того, что MГT обладает профилактическим влиянием и снижает риск возникновения новых случаев СД 2 типа на 20-35%.39 Это связано с благоприятными эффектами эстрогенов на важнейшие метаболические параметры: снижение абдоминального жира, усиление окисления липидов, повышение расхода энергии и улучшение чувствительности к инсулину в результате прямого влияния на его рецепторы в печени, в мышцах и в жировой ткани. 39

Полученные в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) последних лет доказательства убедительно подтверждают сердечно-сосудистую безопасность низкодозированной МГT при ее назначении более молодым женщинам с низким или умеренным риском ССЗ в переходном периоде и в ранней постменопаузе для лечения вазомоторных симптомов, когда польза лечения, как правило перевешивает риски.40,41

Для решения вопроса о возможности назначения МГТ и оценки ее возможных рисков, а также для индивидуального подбора типа, режима, дозы и пути введения препаратов необходимо учитывать следующие факторы:13

Женщины с повышенным сердечно-сосудистым риском требуют особого внимания и возможного выбора в пользу локальных, трансдермальных форм эстрогенов или негормональной терапии для лечения менопаузальных симптомов.

Выбор МГТ у женщин с повышенными сердечно-сосудистыми рисками

Не рекомендуется назначать МГТ женщинам с высоким сердечно-сосудистым риском или после уже случившихся сердечно-сосудистых инцидентов в анамнезе.12,13,34-36 У женщин в возрасте < 60 лет с тяжелыми вазомоторными симптомами и предшествующими кардиальными событиями вопрос о возможном назначении MГT может рассматриваться на строго индивидуальной основе при наличии строгих показаний.7 Как отмечалось выше, ИМ без обструктивного поражения коронарных артерий (MINOCA) достаточно часто встречается у женщин и при этом повышает риск смертности; использование MГТ в таких случаях не рекомендуется, но возможно лечение с помощью локальных (вагинальных) форм эстрогенов при необходимости.12

Эксперты EMAS считают, что МГТ может быть назначена женщинам с СД 2 типа с выраженными менопаузальными расстройствами после тщательной оценки индивидуального риска CСЗ.39 В переходном периоде и в ранней постменопаузе при наличии СД 2 типа и низком риске CСЗ предпочтение следует отдавать пероральным эстрогенам, а трансдермальные препараты лучше назначать женщинам с уже существующими факторами риска CСЗ, например, с ожирением или повышением уровня триглицеридов.39 В целом женщины с СД 2 типа в сочетании с 1-2 другими сердечно-сосудистыми факторами риска относятся к категории высокого риска, поэтому у них рекомендуется использование локальных форм или трансдермальных эстрогенов при строгом контроле за сердечно-сосудистыми факторами риска.7

При назначении комбинированного режима МГТ (у женщин с маткой) всегда следует остановить выбор на прогестагенах с нейтральным воздействием на метаболические процессы (микронизированный прогестерон).42 Различные классы прогестагенов, кроме защитного влияния на эндометрий могут обладать и другими эффектами, например, дроспиренон в комбинации с эстрадиолом обладает подтвержденной способностью снижать уровень АД, препятствовать задержке жидкости, улучшать ряд метаболических параметров.43,44

Метаболический синдром (МС), представляющий группу взаимосвязанных клинических нарушений, включающих абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, ИР, гипертензию и дислипидемию диагностируется примерно у 35% женщин в возрасте 50-59 лет, что дополнительно повышает риск CСЗ.45,46 По сравнению с пероральными формами эстрогенов у женщин с МС и избыточным весом /ожирением трансдермальный путь введения эстрогенов более благоприятен в отношении ИР и содержания триглицеридов. Курящие женщины подвержены повышенному риску CСЗ, поэтому трансдермальные формы эстрогенов у них также предпочтительны.

В отличие от пероральных форм эстрогенов, трансдермальные эстрогены, вследствие отсутствия первичной стадии печеночного метаболизма, имеют более благоприятный профиль безопасности в отношении риска ВТЭ.13,34,47,48

Заключение

Прошло 20 лет с момента публикации результатов исследования Инициатива по охране здоровья женщин (WHI) в 2002 году, которая нанесли существенный удар по расширяющемуся на тот момент использованию МГТ, вследствие необоснованного завышения рисков.49 Сегодня в руках врачей имеется система стратификации сердечно-сосудистого риска SCORE2, позволяющая подсчитать 10-летний риск фатальных и не фатальных событий и выделить женщин с высоким риском.50 Растет интерес врачей смежных специальностей к проблеме сохранения сердечно-сосудистого здоровья женщин среднего возраста и появляются все новые четкие рекомендации по их ведению и лечению. 11-13 Задачей хорошо информированного гинеколога является индивидуальный подбор типа, режима, дозы и пути введения препаратов для МГТ у конкретной пациентки для лечения менопаузальных симптомов, что при своевременном назначении позволит снизить и кардиометаболические риски.

Источники

  1. Gabet A, Danchin N, Juilliere Y, et al. Acute coronary syndrome in women: rising hospitalizations in middle-aged French women, 2004-14. Eur Heart J 2017;38(14):1060e5. doi: 10.1093/eurheartj/ehx097
  2. Arora S, Stouffer GA, Kucharska-Newton AM, et al. Twenty year trends and sex differences in young adults hospitalized with acute myocardial infarction. Circulation 2019;139(8):1047e56. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037137
  3. Vaccarino V. Myocardial infarction in young women. Circulation 2019;139(8):1057e9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039298
  4. DeFilippis EM, Collins BL, Singh A, et al. Women who experience a myocardial infarction at a young age have worse outcomes compared with men: the Mass General Brigham YOUNG-MI registry. Eur Heart J 2020;41(42):4127e37. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa662.
  5. Figtree GA, Vernon ST, Hadziosmanovic N, et al. Mortality in STEMI patients without standard modifiable risk factors: a sex-disaggregated analysis of SWEDEHEART registry data. Lancet 2021;397(10279):1085e94 doi: 10.1016/S0140-6736(21)00272-5
  6. Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2018;39(2):119-77. doi: 10.1093/eurheartj/ehx393
  7. Maas AHEM. Hormone therapy and cardiovascular disease: Benefits and harms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2021 Dec;35(6):101576. doi: 10.1016/j.beem.2021.101576
  8. Pepine CJ, Ferdinand KC, Shaw LJ, et al. Emergence of nonobstructive coronary artery disease: a woman’s problem and need for change in definition on angiography. J Am Coll Cardiol 2015;66:1918-1933. doi: 10.1016/j.jacc.2015.08.876
  9. McSweeney JC, Rosenfeld AG, Abel WM, et al. Preventing and experiencing ischemic heart disease as a woman: state of the science. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2016;133:1302–31. doi: 10.1161/CIR.0000000000000381
  10. Brown HL, Warner JJ, Gianos E, et al. Promoting risk identification and reduction of cardiovascular disease in women through collaboration with obstetricians and gynecologists: a Presidential Advisory from the American Heart Association and the American College of Obstetricians and Gynecologists. Circulation 2018;137:e843–852. doi: 10.1161/CIR.0000000000000582
  11. El Khoudary SR, Aggarwal B, Beckie TM, et al. Menopause Transition and Cardiovascular Disease Risk: Implications for Timing of Early Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2020;142(25): e506e32. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000912
  12. Maas A, Rosano G, Cifkova R, et al. Cardiovascular health after menopause transition, pregnancy disorders, and other gynaecologic conditions: a consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists. Eur Heart J 2021;42(10):967e84. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1044.
  13. Клинические рекомендации. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. 2021. Одобрено Минздравом РФ, 2021
  14. Santoro N, Roeca C, Peters BA, Neal-Perry G. The Menopause Transition: Signs, Symptoms, and Management Options. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(1):1-15. doi: 10.1210/clinem/dgaa764
  15. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet 2020;396(10258):1223e49. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30752-2
  16. Ji H, Kim A, Ebinger JE, et al. Sex differences in blood pressure trajectories over the life course. JAMA Cardiol 2020;5(3):19e26. doi:10.1001/jamacardio.2019.5306
  17. Kunadian V, Chieffo A, Camici PG, et al. An EAPCI expert consensus document on ischaemia with non-obstructive coronary arteries in collaboration with European society of cardiology working group on coronary pathophysiology & microcirculation endorsed by coronary vasomotor disorders international study group. Eur Heart J 2020;41(37):3504-3520. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa503
  18. Collet JP, Thiele H. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation and coexistent atrial fibrillation. Eur Heart J 2021;42(20):2020-2021. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa909
  19. Gould LM, Gordon AN, Cabre HE, et al. Metabolic effects of menopause: a cross-sectional characterization of body composition and exercise metabolism Menopause 2022 Feb 28;29(4):377-389. doi: 10.1097/GME.000000000000193
  20. Ross R, Neeland IJ, Yamashita S, et al. Waist circumference as a vital sign in clinical practice: a Consensus Statement from the IAS and ICCR Working Group on Visceral Obesity. Nature Reviews Endocrinology 2020;16:177-189 https://www.nature.com/articles/s41574-019-0310-7
  21. Chen GC, Arthur R, Iyengar NM, et al. Association between regional body fat and cardiovascular disease risk among postmenopausal women with normal body mass index. Eur Heart J 2019; 40:2849-2855. doi: 10.1093/eurheartj/ehz391
  22. Hallajzadeh J, Khoramdad M, Izadi N, et al. Metabolic syndrome and its components in premenopausal and postmenopausal women: a comprehensive systematic review and meta-analysis on observational studies. Menopause 2018;25(10):1155e64. doi: 10.1097/GME.0000000000001136
  23. Konst RE, Guzik TJ, Kaski JC, et al. The pathogenic role of coronary microvascular dysfunction in the setting of other cardiac or systemic conditions. Cardiovasc Res 2020;116(4):81782828. doi: 10.1093/cvr/cvaa009
  24. El Khoudary SR, Greendale G, Crawford SL, et al. The menopause transition and women's health at midlife: a progress report from the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Menopause 2019 Oct;26(10):1213-1227. doi: 10.1097/GME.0000000000001424
  25. Peters SAE, Woodward M. Women’s reproductive factors and incident cardiovascular disease in the UK Biobank. Heart 2018;104(13):1069-1075. doi: 10.1136/heartjnl-2017-312289
  26. Okoth K, Chandan J S, Marshall T, et al. Association between the reproductive health of young women and cardiovascular disease in later life: Umbrella review. BMJ 2020 Oct 7; 371:m3502. (https://doi.org/10.1136/bmj.m3502
  27. Zhu D, Chun H-F, Dobson AJ et al. Age at natural menopause and risk of incident cardiovascular disease: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Public Health 2019 Nov;4(11):e553-e564. doi: 10.1016/S2468-2667(19)30155-0
  28. Muka T, Oliver-Williams C, Colpani V, et al. Association of Vasomotor and Other Menopausal Symptoms with Risk of Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2016 Jun 17;11(6):e0157417. doi: 10.1371/journal.pone.015741
  29. Thurston RC, Chang Y, Barinas-Mitchell E, et al. Physiologically assessed hot flashes and endothelial function among midlife women. Menopause 2017;24:886-8. doi: 10.1097/GME.0000000000000857
  30. Zhu D, Hsin-Fang Chung, Annette J Dobson, et al. Vasomotor menopausal symptoms and risk of cardiovascular disease: a pooled analysis of six prospective studies. Am J Obstet Gynecol 2020 Dec;223(6):898.e1-898.e16. doi: 10.1016/j.ajog.2020.06.039
  31. Gray KE, Katon JG, LeBlanc ES, et al. Vasomotor symptom characteristics: are they risk factors for incident diabetes? Menopause 2018;25(5):520–530. doi: 10.1097/GME.0000000000001033
  32. Miller VM, Kling JM, Files JA, et al. What’s in a name: are menopausal ‘‘hot flashes’’ a symptom of menopause or a manifestation of neurovascular dysregulation? Menopause 2018;25(6)700-703. doi: 10.1097/GME.0000000000001065
  33. Herber-Gast G, Brown WJ, Mishra GD. Hot flushes and night sweats are associated with coronary heart disease risk in midlife: a longitudinal study. BJOG 2015;122:1560–7. doi: 10.1111/1471-0528.13163
  34. de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, et al. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Maturitas 2016 Sep;91:153-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2016.06.001
  35. Armeni E, Lambrinoudaki I, Ceausu I, et al. Maintaining postreproductive health: a care pathway from the European Menopause and Andropause Society (EMAS). Maturitas 2016;89:63–72.
  36. Zhang G-Q, Chen J-L, Luo Y, et al. Menopausal hormone therapy and women’s health: An umbrella review. PLoS Med 2021;18(8):e1003731. https://doi.org/10.1371/journal. pmed.1003731
  37. Christ JP, Gunning MN, Palla G, et al. Estrogen deprivation and cardiovascular disease risk in primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2018;109:594–600.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.11.035
  38. Yao N. Management of cardiovascular disease in women with premature ovarian insufficiency: critical quality appraisal of clinical guidelines and algorithm development. Menopause 2022;29(2):189-199DOI: 10.1097/GME.0000000000001899
  39. Slopien R, Wender-Ozegowska E, Rogowicz-Frontczak A, et al. Menopause and diabetes: EMAS clinical guide. Maturitas 2018;117:6-10. doi: 10.1016/j.maturitas.2018.08.009
  40. Sriprasert I, Hodis HN, Karim R, et al. Differential effect of plasma estradiol on subclinical atherosclerosis progression in early versus late postmenopause. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:293-300. doi: 10.1210/jc.2018-01600
  41. Miller VM, Taylor HS, Naftolin F et al. Lessons from KEEPS: the Kronos Early Estrogen Prevention Study, Climacteric 2021;24(2):139-145. doi: 10.1080/13697137.2020.1804545
  42. Kaemmle LM, Stadler A, Janka H, et al. The impact of micronized progesterone on cardiovascular events – a systematic review. Climacteric 2022 Feb 3;1-10. doi: 10.1080/13697137.2021.2022644. Online ahead of print
  43. Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Drospirenone plus estradiol and the risk of serious cardiovascular events in postmenopausal women. Climacteric 2016;19(4):349-356. doi: 10.1080/13697137.2016.1183624
  44. Rizzo MR, Leo S, De Franciscis P, et al.Short-term effects of low-dose estrogen / drospirenone vs low-dose estrogen/dydrogesterone on glycemic fluctuations in postmenopausal women with metabolic syndrome. Age (Dordr) 2014;36(1):265–274. doi: 10.1007/s11357-013-9554-7
  45. Marchi R, Dell’Agnolo CM, Lopes TCR, et al. Prevalence of metabolic syndrome in pre- and postmenopausal women. Arch Endocrinol Metab 2017;61:160-166. doi: 10.1590/2359-3997000000253
  46. Chedrau P, Pèrez-López FR. REVIEW. Metabolic syndrome during female midlife: what are the risks? Climacteric 2019 Apr;22(2):127-132. doi: 10.1080/13697137.2018.1561666
  47. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2019;364:k4810. doi: 10.1136/bmj.k4810
  48. Shufelt CL, Manson JE. Menopausal hormone therapy and cardiovascular disease: the role of formulation, dose, and route of delivery. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(5):1245e54. doi: 10.1210/clinem/dgab042
  49. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002;288(3):321e33. doi: 10.1001/jama.288.3.321
  50. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration. Eur Heart J 2021;42:2439–2454. doi.org/10.1093/eurheartj/ehab309