Во всем мире наблюдается устойчивая тенденция роста новых случаев онкологических заболеваний, что может объясняться появлением более эффективных методов ранней диагностики, постарением населения, экологическими и экономическими причинами. По оценкам Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer (IARC)) в 2020 году во всем мире было зарегистрировано более чем 19 млн. новых случаев рака и почти 10 млн. связанных с ним смертей.1
По данным IARC, в 2020 году более чем у 4,2 млн. женщин во всем мире были диагностированы рак молочной железы, рак крови или гинекологические онкологические заболевания, которые суммарно составили около одной трети новых случаев рака.1 В 2021 году опубликованы отечественные клинические рекомендации «Рак молочной железы», разработанные ведущими медицинскими онкологическими сообществами страны.2 Согласно этому документу, рак молочной железы ─ наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ: в 2018 году зарегистрировано 70 682 новых случая (средний возраст составил 61,5 года), что составляет 20,9 % в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. В структуре смертности женского населения страны рак молочной железы также находится на первом месте (16,2 %).2
Несмотря на то, что распространенность рака продолжает расти, параллельно увеличивается показатель 5-летнего выживания женщин. Например, в Австралии в 2016 году две трети женщин с ранее диагностированным раком выжили, хотя и имели долгосрочные негативные последствия.3
В нашей стране в последние годы увеличивается количество пациенток, у которых диагностируются I–II стадии рака молочной железы. в 2018 году этот показатель составил 71,2 % по сравнению с показателем 10- летней давности ─ 62,7 %. Стандартизованный показатель смертности также снизился с 2008 по 2018 гг. с 17,05 до 14,02 соответственно. Риск умереть от рака молочной железы у женщин в 2018 г. составил 1,6 %, а доля женщин, состоящих на учете в течение ≥ 5 лет достигла 59,8 %.2
К сожалению, сам по себе рак и/или последствия его лечения часто оставляют женщин с определенным количеством остаточных физических и психологических побочных эффектов, таких как:
Эти остаточные эффекты могут поставить под угрозу способность женщин поддерживать привычный образ жизни,9 оказывают негативное влияние на качество жизни и физическое функционирование женщин, а также дополнительно повышают риск развития хронических заболеваний,10 что приобретает особую значимость по мере накопления связанных со старением проблем со здоровьем в целом.
Климактерический синдром ─ комплекс вегетативно-сосудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания (или резкой потери) гормональной функции яичников и общего старения организма,11 однако эти симптомы и признаки бывают широко распространены среди выживших после лечения рака молочной железы. Тяжелые и постоянные приливы возникают вследствие ранней менопаузы после использования химиотерапии и/или эндокринных методов лечения, таких как тамоксифен (72%) и ингибиторы ароматазы.12 Согласно руководящим документам рекомендуется включение адъювантной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе на ранних стадиях инвазивного рака молочной железы, экспрессирующего эстрогеновые рецепторы (ЭР+), что помогает снизить риск рецидивов.2 Помимо приливов для таких женщин характерна повышенная усталость, нарушение сна и снижение качества жизни в целом.
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является наиболее эффективным лечением симптомов и признаков климактерического синдрома, однако эстрогены увеличивают риск рецидивов, поэтому она не рекомендуется для купирования вазомоторных симптомов у женщин, оставшихся в живых после гормон-зависимых гинекологических форм рака, в том числе рака молочной железы.12,13 Ведущими международными обществами по менопаузе были подготовлены специальные рекомендации по альтернативным негормональным методам лечения вазомоторных симптомов у женщин с противопоказаниями для МГТ.14,15
Немедикаментозные методы
Для купирования климактерических расстройств рекомендуется применение альтернативных негормональных методов лечения у женщин, имеющих противопоказания к МГТ, включая пациенток с гормонально-зависимыми онкологическими заболеваниями.11 Для начала можно использовать следующие методы:
По данным многих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) йога, медитация, релаксация и управляемое дыхание не оказывают значимого эффекта на вазомоторные симптомы.11 Пока недостаточно данных об эффективности физических упражнений для коррекции вазомоторных симптомов, что подтверждается и в других РКИ. Однако умеренные физические нагрузки у женщин в пери- и постменопаузе были связаны с улучшением качества жизни, когнитивных и физических функций и значительным снижением смертности.11
Поскольку остаточные негативные эффекты рака и его лечения оказывают глубокое негативное влияние на связанное со здоровьем качество жизни женщин, ученые и клиницисты находятся в постоянном поиске эффективных методов оказания помощи таким пациенткам. Опубликованы результаты РКИ, в ходе которого применялась комплексная специальная оздоровительная онлайн программа (Women’s Wellness after Cancer Program (WWACP)) у женщин (n=351), выживших после лечения рака молочной железы, рака крови и различных форм гинекологического рака.16 Четко структурированная 12-недельная программа WWACP включала онлайн методики обучения женщин по следующим вопросам: физическая активность, здоровая диета, не медикаментозные методы снятия стресса и лечения приливов, поддержание сексуального благополучия, прекращение курения и потребления алкоголя, а также гигиена сна. Использование новой программы убедительно показало свою эффективность по сравнению с женщинами, которые находились под обычным врачебным наблюдением.16
Медикаментозная негормональная терапия
Потребность в альтернативном лечении проявлений климактерического синдрома, возникшего после лечения эстроген-чувствительных форм рака, сохраняется, однако число таких методов ограничено.
Вазомоторные симптомы
В настоящее время вазомоторные симптомы рассматриваются как часть единого патофизиологического процесса нейроэндокринной и сосудистой дисрегуляции. Значимую положительную роль в поисках альтернативы эстрогенам для лечения вазомоторных симптомов может сыграть активное изучение изменений активности центральных терморегуляторных механизмов, включающих норадренергическую и серотонинергическую системы. В последние годы успехи в нейроэндокринологии помогли идентифицировать KNDy нейроны гипоталамуса, экспрессирующие нейротрансмиттеры кисспептин (KISS), нейрокинин В (NKB) и динорфин (Dyn), способные оказывать влияние на расположенные рядом центры терморегуляции.17 Установлено, что нейроны этой группы претерпевают гипертрофию в ответ на снижение уровня эстрогенов как во время естественной, так и ятрогенной менопаузы.
Рекомендуется применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) у женщин, имеющих противопоказания к МГТ, в том числе, у пациенток с гормон-зависимыми злокачественными новообразованиями с целью купирования вазомоторных, психоэмоциональных симптомов и улучшения сна.11,14,15 В США Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения вазомоторных симптомов одобрен СИОЗС пароксетин в дозе 7,5 мг/сут, однако в нашей стране дозировка этого препарата составляет 20 мг/сут. и все эти препараты не имеют зарегистрированных показаний к применению при климактерическом синдроме. Длительность терапии может составлять от 3 до 6 месяцев. В начале лечения обычно требуется постепенно увеличивать дозу препарата с целью минимизации побочных эффектов. Отмена препарата также должна проводиться с постепенным снижением дозы в течение не менее чем 2 недель во избежание появления симптомов отмены. Получены данные о благоприятных эффектах на вазомоторные симптомы габапентина ─ препарата, использующегося для лечения эпилепсии и нейропатической боли.18 Все вышеуказанные препараты являются альтернативой гормональному лечению, но они имеют побочные эффекты и не столь эффективны, как МГТ.
Рекомендуется женщинам, имеющим противопоказания к применению МГТ или отказе от ее проведения, назначение полипептидов эпифиза (PPG) – лекарственного препарата Пинеамин для лечения климактерических симптомов, поскольку PPG блокируют структуры гипоталамуса, участвующие в возникновении вазомоторных симптомов.11,19
Рекомендуются лекарственные препараты корневищ цимицифуги кистевидной при наличии у женщин противопоказаний к МГТ или иных факторов, препятствующих ее назначению, для терапии вазомоторных симптомов легкой и средней степени тяжести, хотя эффект менее выражен, чем у МГТ.11,20 Хороший профиль безопасности в целом и в отношении влияния на чувствительные к эстрогенам органы, позволяет использовать эти препараты у пациенток, страдающих от ятрогенных климактерических симптомов.
Принимая во внимание участие KNDy-нейронов в терморегуляторных процессах,17 потенциальное воздействие на их активность, в частности через сигнальный путь NKB-NK3R (нейрокинин В─рецептор нейрокинина В), способствует снижению вазомоторных симптомов путем подавления вазодилятации и другие связанных с этим эффектов. 21,22
В ходе ежегодной конференции Эндокринологического общества США (11-14 июня 2022) были доложены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого, двойного-слепого исследования SKYLIGHT 2, в котором применялся селективный ингибитор рецепторов к нейрокинину В (NK3) фезолинетант (Fezolinetant; ESN-364, компания Astellas), назначаемый перорально один раз в день для лечения менопаузальных симптомов.23 Как можно было ожидать, у пациенток на фоне плацебо также отмечалось снижение частоты умеренных / выраженных вазомоторных симптомов примерно на 40% за первые 12 недель (так называемый «эффект плацебо»). Однако участницы, получавшие лечение фезолинетантом, отметили более быстрое и значительное снижение симптомов примерно на 60% к 12 неделе.23 После одобрения FDA этого препарата для лечения менопаузальных симптомов (заявка подана 18 августа с.г.), он несомненно восполнит пробел в значительной неудовлетворенной потребности в негормональных методах лечения вазомоторных менопаузальных симптомов, в том числе, у пациенток с различными формами эстроген-зависимого рака.
Генитоуринарный менопаузальный синдром
Все структуры мочеполового тракта являются эстроген-зависимыми, поэтому в ответ на снижение уровня половых гормонов в них ухудшается кровоток (ишемия) и развиваются атрофические изменения, для характеристики этих расстройств в настоящее время используется термин «генитоуринарный менопаузальный синдром» (ГУМС).24 Этот симптомокомплекс, ассоциированный со снижением эстрогенов и других половых стероидов, включает многие генитальные, мочевые и сексуальные жалобы:
Оставшиеся в живых женщины с раком молочной железы обычно проходят лечение (химиотерапия и антиэстрогенная терапия, например, ингибиторами ароматазы), направленное на постоянное подавление эстрогенов, что в значительном проценте случаев может привести к развитию вульвовагинальной атрофии (ВВА) и другим проявлениям ГУМС.
Использование системных эстрогенов в таких случаях противопоказано, наиболее эффективной терапией симптомов ВВА является применение низких доз вагинальных эстрогенов, однако такое лечение ограничено из-за противоречивых данных и рекомендаций по их использованию у женщин, выживших после лечения гормонально-зависимых опухолей.25-27
В связи со значимостью проблемы урогенитальных расстройств у женщин, выживших после лечения гинекологического рака и рака молочной железы, идет постоянный поиск методов неэстрогенного лечения, в числе которых рассматриваются: селективный модулятор эстрогенных рецепторов оспемифен и вагинальный дегидроэпиандростерон (прастерон)26,27 или лазерная терапия (абляционная и не абляционная).29,30 Существующие данные предполагают, что эти методы лечения эффективны для лечения ВВА у этих женщин, однако вопросы безопасности остаются спорными. Необходимы более крупные, долгосрочные исследования, чтобы исследовать эффективность и безопасность этих методов, прежде чем определенные выводы смогут быть сделаны.
Согласно отечественным рекомендациям, у женщин, испытывающих вагинальную сухость, которым противопоказана терапия эстрогенами, следует использовать негормональные средства: любриканты (гели-смазки) при половой жизни (важна также ее регулярность) и вагинальные увлажняющие кремы пролонгированного действия для терапии симптомов ГУМС.11 Эти средства широко доступны и каждой женщине следует лишь подобрать наиболее подходящее для нее. При этом гели-смазки, как правило, используются эпизодически, во время половых актов, а увлажняющие кремы следует применять на регулярной основе, в независимости от сексуальной активности.25
Результаты недавнего обзора литературных данных об эффективности различных форм так называемых фитоэстрогенов (генистеин, изофлавоны сои и др.) для лечения урогенитальных менопаузальных симптомов показали улучшение показателей мочеполовой атрофии и мочевых расстройств, как и сексуальной функции женщин.30 Эти препараты безопасны по сравнению с гормональной терапией у женщин, которым она противопоказана, однако ее эффективность в отношении снижения мочеполовых симптомов несравнима с эстрогенной терапией.
Не эстрогенная терапия остеопороза Воздействие химиотерапии и лучевой терапии ведет к потере минеральной плотности костной ткани (МПК) и повышению риска остеопороза и переломов.31 Поскольку у многих пациенток, выживших после лечения различных форм рака отмечается значительное повышение риска остеопоротических переломов, требуется проведение рентгеноденситометрии поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) с целью оценки МПК по отношению к возрастной норме.2,11,32 Согласно рекомендации Эндокринологического общества (Endocrine Society) по медикаментозному лечению остеопороза у женщин в постменопаузе, необходимо мониторирование МПК каждые 1-3 года у лиц с высоким риском переломов и с низким показателем МПК, к которым относятся женщины, выжившие после лечения гормон-зависимых форм рака.33
Высокая заболеваемость раком молочной железы в комплексе с увеличением коэффициента выживаемости, несомненно увеличит процент женщин, страдающих одновременно от рака молочной железы и от остеопороза. Так у женщин в постменопаузе использование ингибиторов ароматазы для снижения риска рецидива рака приводит к снижению уровня эстрогенов, что способствует повышению риска нарушения остеогенеза/остеопороза и переломов. Безусловно, женщины после лечения эстроген-зависимых форм рака могут столкнуться с более высоким риском остеопороза и переломов по сравнению со здоровыми сверстницами.
Согласно отечественным рекомендациям по ведению пациенток с раком молочной железы, рекомендуется с целью профилактики остеопороза и снижения риска рецидива заболевания назначить пациенткам с гормонозависимыми формами рака, длительно получающим ингибиторы ароматазы, препараты, направленные на подавление функции яичников или у которых в результате лечения наступила ранняя менопауза, препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей (бисфосфонаты).2,34,35
В ходе недавней Ежегодной конференции Американского общества по клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology (ASCO) 3-7 июня 2022 года) большой интерес вызвали окончательные данные долгосрочного анализа результатов исследования, в котором оценивалась безопасность наиболее распространенных препаратов для лечения остеопороза у женщин после терапии рака молочной железы, в том числе, деносумаба.36 Проспективное двойное-слепое, плацебо- контролируемое исследования III фазы Adjuvant Denosumab in Breast Cancer (ABCSG-18) проводилось в 58 лечебных центрах с участием 3 420 пациенток в постменопаузе с гормон-рецептор положительным раком молочной железы, получавших лечение ингибиторами ароматазы (средний возраст 64,5 года). Результаты исследования показали, что лечение деносумабом не только снижает потерю и увеличивает плотность костной ткани, уменьшает риск переломов в долгосрочной перспективе, но также может улучшить показатели общей выживаемости по сравнению с участницами, получавшими плацебо.36
В связи с повышенным риском остеопороза, женщины должны использовать методы так называемого преветивного поведения (preventive behaviors).37 В целях профилактики и тем более, при лечении остеопороза различными препаратами нужно потреблять достаточное количество кальция и витамина D с пищей или с помощью добавок этих веществ. Крайне полезны регулярные силовые тренировки или упражнения на сопротивление, интенсивность которых должна соответствовать возрасту и физическому состоянию женщины.
Заключение
В настоящее время во многих случаях диагностирование онкологических заболеваний, в том числе различных форм гинекологического рака и рака молочной железы, уже не рассматривается как «приговор». Женщины, выжившие после лечения онкологических заболеваний, как правило бывают высоко мотивированы, чтобы следовать здоровому образу жизни: регулярная физическая активность, здоровая диета, прекращение курения и потребления алкоголя, широкое применение методов когнитивно-поведенческой терапии, гигиена сна, по возможности поддержание сексуального благополучия и хороших взаимоотношений с партнером, социальной активности и интереса к жизни.
Источники:
