За прошедшие несколько десятилетий распространенность ожирения, а также связанного с ним бремени онкологических заболеваний повысилась во всем мире. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в только что опубликованном докладе предупреждает, что 59% взрослого населения в странах Европы имеет избыточный вес или ожирение [источник]. Проблема ожирения достигла «эпидемических пропорций» и вносит свой вклад в более чем 1,2 миллиона случаев смерти каждый год.
Ожирение увеличивает не только риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа, но и 13-ти различных типов рака: эндометрия, молочной железы в постменопаузе, яичников, пищевода, почек, поджелудочной железы, печени, желчного пузыря, щитовидной железы, а также менингиомы и множественной миеломы. Полагают, что ожирение ежегодно напрямую связано, по крайней мере, с 200 000 новых случаев рака в странах Европы и это число будет только увеличиваться в ближайшие годы. Эксперты ВОЗ с сожалением констатируют, что ни одной из 53 стран, входящих в европейский регион, по-видимому, не удастся достигнуть поставленной цели ─ приостановить рост ожирения к 2025 году.
К тому же, пандемия COVID-19 непропорционально затронули именно лиц с ожирением. По-видимому, неблагоприятные изменения в образе жизни во время пандемии потребуют значительных дополнительных усилий по снижению ее последствий в этой популяции. Согласно прогнозам экспертов ВОЗ, в некоторых странах Европы ожирение в скором времени может догнать курение, всегда считавшееся главным фактором риска для предотвратимых форм рака.
Рак эндометрия ─ наиболее распространенный гинекологический рак в странах с высоким уровнем доходов и второй по распространенности рак в мире в целом.1, 2 В 2020 году было диагностировано 417 367 новых случаев рака эндометрия и 97 370 случаев смерти от него по данным глобальной статистики рака.3 За прошедшие два десятилетия показатели заболеваемости некоторыми другими формами рака имеют тенденцию к снижению, благодаря мерам профилактики, но уровень заболеваемости и смертности от рака эндометрия продолжает расти.4,5
Рак эндометрия ─ наиболее тесно связанная с ожирением форма рака
Факторы риска рака эндометрия общеизвестны, к ним относятся:6
В настоящее время исследователи все более сходятся во мнении, что неблагоприятная тенденция роста рака эндометрия, в немалой степени является результатом эпидемии ожирения во всем мире. Более половины (57%) всех случаев рака эндометрия в настоящее время связаны с ожирением, признанным независимым фактором риска для этого заболевания.6-10
Рак эндометрия на различных этапах старения репродуктивной системы
Результаты недавних исследований демонстрируют тенденцию к увеличению показателей заболеваемости раком эндометрия у женщин в постменопаузе в отличие от их стабилизации у женщин в пременопаузе. 11,12 Так выполненное в регионе Каталония (Испания) исследование с использованием прогностических статистических моделей показало, что некоторое снижение заболеваемости прогнозируется у женщин в возрасте ≤ 64 лет, в отличие от повышения среди женщин в возрасте 65-74 лет, наряду с незначимым увеличением смертности. Авторы связывают эти тенденции с двумя причинами: ростом ожирения и диабета и снижением числа родов, как и в других развитых странах.13
Снижение частоты рака эндометрия у более молодых женщин может произойти по ряду причин. Во-первых, заболевание у них возникает главным образом вследствие генетической предрасположенности, поэтому получение необходимых рекомендаций и профилактические меры могут снизить эту вероятность. Во-вторых, гормональная контрацепция ─ известный защитный фактор и ее использование в Испании постоянно расширяется.13
Изменение массы и пропорций тела в переходный период как «окно возможностей»
В последнее время интенсивно изучается быстрое ускорение метаболических изменений, способствующих увеличению веса между периодами пре- и постменопаузы (в течение перименопаузы), включающих более низкий уровень расхода энергии при физических занятиях (но не расхода энергии в покое) и повышение содержания жира в организме, несмотря на сходные факторы образа жизни (диету и физическую активность). 14,15 Особо негативное влияние на здоровье имеет накопление абдоминального /висцерального жира, маркером которого является значимое увеличение окружности талии (ОТ) даже у худых женщин, в определенной степени, связанное с относительной гиперандрогенией, характерной для переходного периода.16
В постменопаузе абдоминальное ожирение отмечается в 5 раз чаще по сравнению с женщинами репродуктивного возраста. Накопление жировой ткани у женщин постменопаузе и преобразование в адипоцитах (основной тип клеток, из которых состоит жировая ткань) андрогенов в эстрогены приводит к стимуляции роста эндометрия и, потенциально, к развитию гиперплазии и рака эндометрия. Поэтому перименопаузу считают периодом, наиболее подходящим для вмешательства в образ жизни, чтобы предотвратить формирование неблагоприятного состава тела и связанные с этим метаболические нарушения.
Молекулярные механизмы участия ожирения в патогенезе рака эндометрия
Главные потенциальные биологические механизмы, посредством которых ожирение, а также часто связанные с ним низкая физическая активность и малоподвижный образ жизни, повышают заболеваемостью раком, включают: 17-19
К настоящему времени представлены несколько сложных путей, связывающих ожирение с повышением риска рака:18
Hazelwood и соавт. использовали многофакторную Менделевскую рандомизацию, чтобы оценить возможную причинную роль 14-ти молекулярных факторов риска (гормональных, метаболических и воспалительных маркеров), которые ранее были установлены в ходе полногеномных исследований у пациенток с раком эндометрия.19 Менделевская рандомизация ─ это метод количественной оценки вариаций генов, «курирующих» определенные функции в организме для изучения причинного или модифицирующего воздействия на отдельные заболевания в наблюдательных исследованиях. Hazelwood и соавт. оценивали генетические варианты, связанные с величиной индекса массы тела (ИМТ) и его влиянием на риск развития рака эндометрия, проведя анализ оцениваемых молекулярных факторов у 12 906 пациенток с раком эндометрия и у 108 979 женщин контрольной группы на основе трех крупных баз данных (Endometrial Cancer Association Consortium (ECAC), Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium (E2C2) и UK Biobank). Исследователи обнаружили убедительные доказательства в пользу причинного влияния на риск рака эндометрия следующих факторов (повышение показателя отношения шансов (ОШ)):19
Отмечена также обратно пропорциональная зависимость (ОШ 0,71) между уровнем глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) ─ белка печени, который связывается с тестостероном, наиболее мощным андрогеном дигидротестостероном и эстрадиолом, в результате чего эти гормоны попадают в кровоток в метаболически неактивной форме. 19
Что касается модулирующего воздействия изучаемых параметров, то уровень инсулина натощак обеспечивал наибольший эффект (19%), биоактивный тестостерон ─ 15% и уровень ГСПГ ─ 7% во взаимосвязи между величиной ИМТ и риском рака эндометрия. 19 Интересно, что эти данные согласуются с результатами исследований с применением бариатрической хирургии, в результате которой отмечалось снижение уровней инсулина натощак и биодоступного тестостерона, но повышение уровней ГСПГ.20
Одним из важных ограничений данного исследования является то, что из-за отсутствия надежных генетических инструменты авторам не удалось показать ключевую роль эстрогенов, которые в отсутствие защитного влияния прогестерона способствуют развитию рака эндометрия. Показано, что у женщин с ожирением часто наблюдается более пологая траектория изменений уровней эстрадиола во время менопаузального перехода. По-видимому, уровни эстрадиола могут оставаться относительно постоянными до фазы позднего переходного периода (прим. согласно современным критериям, переходный период делится на ранний и поздний) и даже немного увеличиваться, прежде чем они резко снизятся в постменопаузе.14
Профилактика связанного с ожирением рака эндометрия
Информирование пациенток ─ в приоритете
Врачи знают, какие значительные риски для здоровья несет ожирение, однако женщины чаще бывают обеспокоены лишь своим внешним видом, а не состоянием здоровья. Причем это касается как женщин с избыточным весом или ожирением, замечающих, что становится все труднее снизить вес или хотя бы поддержать его стабильные показатели, а также женщин с нормальным или незначительно повышением ИМТ, начинающих набирать вес, несмотря на ведение здорового образа жизни.Следует помнить, что помимо рака эндометрия с ожирением связаны другие формы рака, которые упоминались выше, и примерно 30-40% из них можно предотвратить благодаря изменению образа жизни. 18
Намеренное снижение веса с помощью диеты и физических занятий
Диетические рекомендации Американского Противоракового общества (Amerian Cancer Society) включают повышение потребления продуктов с низким содержанием насыщенных жиров, высоким содержанием клетчатки, сокращение потребления красного мяса, а также повышение аэробных физических занятий. 21Эпидемиологические исследования, касающиеся влияния снижения веса на риски рака в последующем, проводятся нечасто. Цель Women's Health Initiative Observational Study (WHI-OS) состояла в том, чтобы оценить взаимосвязь между намеренной потерей веса и связанной с ожирением онкологической заболеваемостью.22 В WHI-OS приняли участие женщины в постменопаузе (n = 58 667) в возрасте 50–79 лет, у которых исходно, а затем каждые 3 года измерялись вес и ОТ. Эти показатели считались стабильными, если изменения составляли <± 5%, авторы констатировали также потерю веса или прибавку веса (изменения ≥ 5%) и кроме того, отмечали, было ли изменение веса намеренным или нет. По сравнению с женщинами со стабильным весом у женщин с намеренной потерей веса или снижением ОТ риск связанного с ожирением рака уменьшался (относительный риск (ОР) = 0,88 для обоих показателей). Намеренная потеря веса наиболее сильно коррелировала со снижением риска рака эндометрия (ОР = 0,61), а снижение ОТ было также связано с более низким риском колоректального рака (ОР = 0,79). Не было обнаружено никакой корреляции между ненамеренной потерей веса и риском связанного с ожирением рака в целом.22
К сожалению, проведено крайне мало рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших влияние активного снижения веса на риск развития рака,23 что во многих случаях связано с отсутствием стойкой длительной потери веса или низкой статистической мощностью этих исследований. Однако четко показано, что даже умеренные вмешательства, которые привели к снижению веса, способствуют улучшению чувствительности к инсулину и уменьшению содержания маркеров воспаления, являющихся важнейшими факторами риска рака эндометрия.24
Более высокие уровни физической активности способствуют снижению риска развития рака эндометрия. Следует рекомендовать не менее 150 минут физических упражнений средней интенсивности в неделю.25 Два дополнительных занятия в неделю с включением упражнений с сопротивлением могут обеспечить дополнительную пользу. Конечно, рекомендованная интенсивность аэробной нагрузки должна учитывать физическое состояние женщин более старшего возраста. Не обязательно изнурять себя слишком интенсивными физическими упражнениями, главное делать это регулярно и с положительными эмоциями.
Стоит коснуться еще одного важного вопроса. Многие женщины опасаются бросить курение из-за возможной прибавки веса, как полагают, связанной с повышением аппетита и снижением показателей расхода энергии. Однако увеличение физической активности (эквивалентное текущим рекомендациям) может снизить потенциальное увеличение веса после отказа от курения у женщин в постменопаузе, особенно в сочетании со сбалансированной диетой, причем наибольшая выгода может быть получена у женщин с ожирением по сравнению с женщинами нормальным весом. 26
Бариатрическая хирургия
Результаты выполненного в Швеции исследовании показали, что бариатрическая хирургия снижает риск развития рака в целом (ОР=0,71; p<0,001).27 Около половины все изучаемых в нем форм рака относились к гинекологическим ракам и их снижение было значимым по сравнению с лицами контрольной группы (ОР=0,68; p=0.004), особенно выраженное снижение касалось рака эндометрия (ОР=0,56; p=0,014). Как отмечалось выше, бариатрическая хирургия коррелирует с положительными изменениями важных факторов риска рака эндометрия: со снижением уровней инсулина натощак и биоактивного тестостерона, но с повышением уровней ГСПГ.20 Следовательно, для женщин в постменопаузе с ожирением, если изменения образа жизни не приводят к длительной потере веса, бариатрическая хирургия может быть оптимальным выбором, направленным на улучшение здоровья, в том числе, снижение риска рака эндометрия.
Лечение прогестинами
Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток эндометрия, поэтому их персистирующее воздействие без противодействующего защитного влияния прогестерона ─ главный фактор риска для развития гиперплазии и рака эндометрия. Эндогенный прогестерон и синтетические прогестины, как пероральные, так и в составе внутриматочной системы с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ), блокируют пролиферативный эффект эстрогенов, вызывают клеточную дифференцировку, приводящую к стромальной децидуализации эндометрия. Прогестины также уменьшают концентрацию эстрогеновых рецепторов и увеличивают активность ферментов, которые преобразовывают эстрадиол в более слабый эстрон. Все эти эффекты в комплексе блокируют вызванную эстрогенами пролиферацию эндометрия.
Введение ВМС-ЛНГ, выделяющей непосредственно в матку 20 мкг прогестина в сутки, может снизить чрезмерную менструальную кровопотерю во время переходного периода и риск развития гиперплазии эндометрия в ранней постменопаузе у женщин с ожирением.12 У женщин с уже имеющейся гиперплазией эндометрия прогестины могут быть эффективными для ее лечения примерно в 80% случаев, при этом ВМС-ЛНГ показала большую эффективность, чем пероральные прогестины в циклическом режиме (89% против 72%, соответственно).28
ЛНГ-ВМС в составе менопаузальной гормональной (МГТ) терапии продемонстрировала высокую эффективность в отношении защиты эндометрия при проведении сочетанного анализа результатов 6 клинических исследований с участием женщин в пери- и постменопаузе, причем на фоне достаточно высоких доз эстрогенов (эстрадиол в дозе 2 мг/сут перорально или 50 мкг/сут трансдермально в виде пластыря) для лечения вазомоторных симптомов.29 Важно, что в таком случае женщина получает все преимущества парентеральной МГТ наряду с надежной профилактикой гиперплазии и рака эндометрия.
Результаты приведенного выше исследования Hazelwood и соавт.19 позволяют предположить, что использование гипогликемических средств может оказать благоприятный вторичный эффект в отношении снижения риска рака эндометрия у женщин с повышенным риском, в том числе с ожирением. Действительно, метформин способствовал снижению риска рака эндометрия, по-видимому, за счет увеличения чувствительности к инсулину, а значит, снижения инсулинорезистентности и уровня инсулина натощак, т.е. факторов, способствующих повышению пролиферации эндометрия.8 Кроме того, в отличие от некоторых других пероральных гипогликемических средств пользователи метформина демонстрировали тенденцию к длительному удержанию потери веса.30
Клинические исследования II фазы показали обнадеживающие результаты эффективности комбинации ВМС-ЛНГ, метформина и снижения веса в качестве не инвазивного метода лечения рака эндометрия на ранней стадии у женщин с ожирением, нуждающихся в сохранении матки.31,32
Пора менять негативную траекторию
В России в ноябре 2017 года была утверждена Национальная стратегия по борьбе с онкологическими заболеваниями, разработанная до 2030 года и нацеленная на подготовку и реализацию комплексных мер для профилактики и снижения смертности от онкологических заболеваний [https://minzdrav.gov.ru/poleznye-resursy/natsproektzdravoohranenie/onko].
Целенаправленная, пусть даже небольшая (≥5%) потеря массы тела у женщин в постменопаузе, связана со снижением риска рака эндометрия, особенно при наличии ожирения. Эти результаты должны послужить мотивацией для внедрения программ по активному снижению веса у женщин в постменопаузе с ожирением.
Гинекологи должны информировать своих пациенток о том, что период менопаузального перехода представляет критическое «окно возможностей» для принятия важных мер неспецифической профилактики хронических заболеваний, включающих различные формы рака, а именно, адекватную физическую активность, правильное питание и ведение здорового образа жизни в целом. Чрезвычайно важен также регулярный скрининг на наличие не только сердечно-сосудистых, но и онкологических заболеваний.
В переходном периоде и в постменопаузе женщины должны сосредоточить свое внимание на здоровье в целом, а не на весе как таковом. Хотя с возрастом могут потребоваться гораздо большие усилия, чтобы похудеть, но в результате приобретается здоровье!
Источники
