ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ ПРЕПАРАТА ПИНЕАМИН
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?
М.И. Ярмолинская 1,2, Н.А. Татарова3, В.Н. Касян4, А.С. Петросян5
1ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия;
2Кафедра акушерства и гинекологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
3Кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия;
4Кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФДПО, Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет имени А.И. Евдокимова, Москва, Россия;
5Центр традиционной медицины «Желтый Император» Москва, Россия.
Цель исследования – изучить эффективность препарата Пинеамин® в лечении симптомов климактерического синдрома у женщин в естественной постменопаузе.
Материалы и методы. Многоцентровое, рандомизированное, плацебо контролируемое, двойное слепое клиническое исследование проводили с участием 94 пациенток в естественной постменопаузе, которые были рандомизированы в основную группу (n=46), получавшую тестируемый препарат Пинеамин®, и контрольную группу (n=48), получавшую плацебо. Клиническая фаза исследования состояла из этапа скрининга, рандомизации, этапа лечения и периода последующего наблюдения. Исследуемые препараты вводили внутримышечно в течение 10 дней от начала этапа лечения. Эффективность оценивали на основании анализа изменения полученных баллов по шкалам Грина, HADS, MENQOL, а также количества приливов в течение суток, скорости засыпания и количества ночных пробуждений. Было также оценено изменение концентрации мелатонина сульфата в моче.
Результаты. В группе, получавшей препарат Пинеамин®, было отмечено более выраженное снижение суммарного балла по шкале Грина по сравнению с плацебо (p<0,05). Лечение препаратом Пинеамин® также приводило к большему снижению баллов по подшкалам тревоги, депрессии и вазомоторных симптомов шкалы Грина, а также подшкалам тревоги и депрессии шкалы HADS (p<0,05). В основной группе на 90 день от начала лечения было продемонстрировано более выраженное снижение общего балла по шкале MENQOL (p=0,010). Применение препарата Пинеамин® приводило к более быстрому засыпанию (р=0,023), уменьшению количества ночных пробуждений и приливов в сутки (p<0,05). Уровень мелатонина сульфата был также выше в основной группе (p=0,002).
Заключение. Применение препарата Пинеамин® оказалось эффективным в комплексном облегчении проявлений климактерического синдрома: снизилась выраженность вазомоторных симптомов, проявлений тревоги и депрессии, а также улучшилось качество сна, снизилось количество ночных пробуждений и увеличилась скорость засыпания.
Ключевые слова: климактерический синдром, Пинеамин®, менопауза, шкала Грина.
Климактерический период – это физиологический период жизни женщины, в течение которого доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, сопровождающиеся постепенным снижением функции яйцеклеток и прекращением выработки эстрогенов [1,2]. За несколько лет до полного прекращения овуляций, в период пременопаузы, уровень гонадотропинов в крови постепенно повышается, а эстрогенов и прогестерона — снижается [3]. В результате, развивается состояние гипергонадотропного гипогонадизма, которое характеризуется изменением функции лимбической системы, нарушением секреции нейрогормонов, развитием инволютивных и атрофических процессов в репродуктивных и нерепродуктивных органах-мишенях [5].
У большинства женщин в перименопаузе возникает климактерический синдром, симптомы которого начинаются в переходном периоде и достигают своего пика примерно через год после наступления менопаузы [6]. Климактерический синдром – это симптомокомплекс, характеризующийся приливами, потливостью, сердцебиением, нарушением сна, а также различными психическими, поведенческими и эмоционально-аффективными расстройствами, которые развиваются на фоне нарушения процессов адаптации к эстрогендефицитному состоянию [5].
Основные симптомы климактерического синдрома можно разделить на несколько групп:
В структуре климактерического синдрома вегето-сосудистые симптомы широко распространены и встречаются у 40-80% женщин, причем наиболее ярким их проявлением являются приливы жара [7]. Большинство эпидемиологических и клинических исследований демонстрируют, что многие женщины испытывают более одного симптома на протяжении разных этапов климактерического периода [8, 9]. Поэтому стоит понимать условность данного разделения и тесную взаимосвязь вегето-сосудистых и психоэмоциональных нарушений, поскольку представленные симптомокомплексы являются следствием единого патогенетического процесса, вызванного дефицитом эстрогена и последующим нарушением функций гипоталамо-гипофизарной системы. Более того, в проведенных исследованиях была выявлена корреляционная зависимость между вазомоторными симптомами и эмоционально-психическими нарушениями, такими как бессонница, депрессия, тревога [10, 11, 12]. Так, например, частые приливы в течение суток могут нарушать сон и являться причиной хронической бессонницы, и как следствие, приводить к тревожным и депрессивным расстройствам трудоспособных и социально реализовавшихся женщин, что, безусловно, снижает качество их жизни и заставляет обращаться за медицинской помощью.
К настоящему времени, методы лечения климактерического синдрома в основном направлены на восполнение эстрогенодефицита с помощью менопаузальной гормональной терапии (МГТ), нормализацию функции гипоталамо-гипофизарной оси, что приводит не только к устранению вазомоторных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных расстройств, но также способствует профилактике ряда осложнений со стороны различных систем и органов. Однако, существует целый ряд абсолютных и относительных противопоказаний к назначению МГТ, которые требуют очень осторожного и взвешенного подхода при выборе заместительной терапии [1, 13, 14].
Помимо менопаузальной гормональной терапии, существуют и альтернативные (негормональные) препараты для лечения климактерического синдрома, к которым относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), габапентин, клонидин, селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ), антагонисты рецептора нейрокинина-3.
Одним из таких препаратов негормональной терапии климактерического синдрома является Пинеамин® (ООО «ГЕРОФАРМ»), действующее вещество которого представлено полипептидами шишковидной железы PPG (Polypeptides of Pineal Gland), способными восстанавливать нормальную функциональную плотность пинеалоцитов и усиливать синтез эндогенного мелатонина. Механизм действия препарата Пинеамин® предположительно основан на том, что индуцированный препаратом синтез эндогенного мелатонина стимулирует активность гонадотропинингибирующего гормона (ГнИГ), который выделяется ГнИГ-синтезирующими нейронами, расположенными в дорсомедиальной области гипоталамуса. Помимо самого ингибирующего воздействия на пульсативную активность нейронов гипоталамуса, выделяющих гонадотропин-релизинг гормоны (ГнРГ-нейроны), аксоны ГнИГ-синтезирующих нейронов подходят также к субпопуляции нейронов аркуатного ядра, экспрессирующих альфа-эстрогеновый рецептор (ERα), нейрокинин В и динорфин — так называемые KNDy-нейроны [15]. В постменопаузе KNDy-нейроны подвергаются гипертрофии и экспрессируют в повышенном количестве транкскрипты генов кисспептина и нейрокинина В (рис. 1) [15, 16, 17].
Рис. 1. Механизм действия препарата Пинеамин®
GnRH – гонадотропин-рилизинг гормон (гонадолиберин); GnIH – гонадотропин-ингибирующий гормон (гонадоингибин); Mlt-R – рецептор мелатонина; KISS-R – рецептор кисспептина; GnRH-R – рецептор гонадолиберина; GnIH-R – рецептор гонадоингибина.
Fig. 1. Pineamin® mechanism of action
GnRH –gonadotropin-releasing hormone (gonadoliberine); GnIH – gonadotropin-inhibitory hormone (gonadoinhibin); Mlt-R – melatonin receptor; KISS-R – kisspeptin receptor; GnRH-R – gonadoliberine receptor; GnIH-R – gonadoinhibin receptor.
В связи с тем, что KNDy-нейроны находятся в непосредственной близости со структурами преоптического ядра, отвечающими за регуляцию температуры, патологическая гиперактивация KNDy-нейронов в состоянии эстрогенодефицита приводит к возникновению многочисленных эпизодов приливов в течение суток, что также оказывает негативное влияние на психоэмоциональное состояние женщины, приводя к возникновению бессонницы, развитию тревожного и депрессивного состояния [18, 19].
Ранее было показано, что препарат Пинеамин® значимо снижает выраженность проявлений климактерического синдрома (депрессии, тревоги, приливов, нарушений сна), на основании оценки индекса Куппермана, и при этом не влияет на уровень половых гормонов в организме женщины, следовательно, разрешен к применению при наличии противопоказаний к МГТ [20].
Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности лекарственного препарата Пинеамин® по сравнению с плацебо при использования комплексного подхода в соответствии с актуальными клиническими и регуляторными требованиями для диагностики климакттерического синдрома и отдельных его проявлений – вазомоторных и психоэмоциональных. Кроме того, проведение поисковой части исследования и оценка уровня мелатонина сульфата в моче были обусловлены потребностью более детального изучения механизма, лежащего в основе ранее продемонстрированной эффективности препарата Пинеамин®.
Многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое, рандомизированное клиническое исследование эффективности препарата Пинеамин® (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) при климактерическом синдроме было проведено на базе 14 исследовательских центров на территории Российской Федерации (РФ).
Исследование проводили в соответствии с утвержденным протоколом, рекомендациями Международной конференции по гармонизации (ICH), применимыми нормативами и рекомендациями, касающимися проведения клинических исследований и этическими принципами Хельсинской Декларации, а также требованиями законов РФ, регламентирующих проведение клинических исследований.
В качестве исследуемой популяции в настоящее исследование были включены женщины в возрасте от 45 до 65 лет в естественной постменопаузе (более 12 месяцев от момента последней менструации) с проявлениями климактерического синдрома, в том числе имеющие противопоказания к назначению менопаузальной гормональной терапии или отказавшиеся от нее. Пациентки, включенные в исследование, также имели более 21 балла по шкале Грина и от 1 до 2 баллов по системе BI-RADS.
Критериями невключения в настоящее исследование являлись наличие клинически значимых отклонений при гинекологическом осмотре и инструментально-лабораторном обследовании на этапе скрининга, наличие противопоказаний к приему исследуемых препаратов, хирургическая или медикаментозная менопауза, сахарный диабет, индекс массы тела более 30,0 кг/м2, а также любая проводимая гормономодулирующая терапия или прием альтернативных препаратов для коррекции климактерического синдрома менее, чем за 8 недель до скрининга.
В исследование были рандомизированы 94 пациентки, причем основная группа (n = 46) получала препарат Пинеамин® (10 мг), а контрольная группа (n = 48) – плацебо препарата Пинеамин® (10 мг). Продолжительность лечебного курса составила 10 дней. Исследование имело параллельный дизайн, что позволило оценить превосходящую эффективность препарата Пинеамин® по сравнению с плацебо. Исследование было слепым как для пациенток, так и для врачей-исследователей. Кроме того, измерение лабораторных параметров эффективности также проводили заслепленные сотрудники лаборатории. Выбор данной популяции и дизайна исследования полностью согласуется с текущими требованиями регуляторных органов РФ, Евразиатского экономического союза (ЕАЭС) и Европейского Союза (ЕС).
Период скрининга составлял не более 28 дней. На визите скрининга пациенток приглашали в исследовательский центр для первичного обследования. Пациентке в доступной форме предоставляли информацию об исследуемых препаратах и процедурах исследования, и если пациентка была согласна на участие в исследовании, она подписывала форму информированного согласия.
Временные рамки периода лечения составляли 90 дней, а после завершения терапии проводили период последующего наблюдения длительностью 90 дней, в течение которого пациентки не получали терапию исследуемыми препаратами.
Оценку конечных точек эффективности проводили на основании анализа общего балла и баллов по подшкалам депрессии, тревоги и вазомоторных симптомов шкалы Грина, анализа уровня депрессии и тревоги шкалы HADS, а также общего балла по шкале MENQOL. Для этого пациенткам было предложено заполнить указанные опросники перед началом введения исследуемых препаратов и во время исследования – на 14, 30, 90 и 180 дни от начала лечения.
Для оценки выраженности вазомоторных симптомов оценивали количество приливов в сутки. Симптомы нарушения сна изучали на основании подсчета средней скорости засыпания и среднего количества ночных пробуждений. Для этого в период скрининга и на каждом визите пациентке выдавали дневник регистрации количества приливов в сутки, скорости засыпания и количества ночных пробуждений, где она ежедневно отмечала каждый эпизод прилива, каждое свое ночное пробуждение непосредственно в момент пробуждения с последующим подсчетом общего количества ночных пробуждений каждую ночь, а время засыпания было оценено ретроспективно на утро. Оценку количества приливов, скорости засыпания и количества ночных пробуждений пациентки проводили ежедневно на протяжении 1 недели до визита, причем на визите врач-исследователь рассчитывал среднее значение за 7 дней.
Для оценки динамики уровня мелатонина сульфата производили забор мочи перед началом лечения, а также на 14, 30, 60 и 90 дни от начала приема исследуемых препаратов, причем образец мочи пациентка приносила с собой на очередной визит, поскольку, в соответствии с алгоритмом взятия биоматериала, сбор мочи должен осуществляться сразу после пробуждения.
В качестве исходного значения (baseline) для анализа динамики изменения исследуемых параметров эффективности выступали результаты оценки на визите рандомизации (Визит 2, День 0).
Статистический анализ производили с применением языка программирования для статистической обработки данных R, версия 3.5.1. Непрерывные (количественные) данные представлены с помощью количества наблюдений, среднего арифметического (mean), стандартного (среднеквадратического) отклонения (SD). Для сравнения показателей на визитах по сравнению с исходным уровнем использовали t-критерий Стьюдента или критерий Вилкоксона для парных сравнений, в зависимости от результатов проверки соблюдения нормальности распределения в каждой из исследуемых групп.
Рандомизационный список для настоящего исследования включал 94 пациентки, которые были случайным образом распределены в одну из 2-х групп: 46 пациенток в группу лечения препаратом Пинеамин® и 48 пациенток в группу Плацебо. Средний возраст участниц исследования в группе Пинеамин® составил 53 года, в группе Плацебо – 54 года. Все участницы исследования были сопоставимы по своим демографическим параметрам (p > 0,05).
Оценку изменения параметров эффективности проводили путем межгруппового сравнения значений на Дни 14, 30, 90, 180 (Визиты 3, 4, 6, 7, соответственно) относительно исходного уровня на День 0 (Визит 2).
Для сравнения эффективности исследуемых препаратов важно было убедиться в том, что между исследуемыми группами перед началом лечения отсутствуют значимые различия исходных показателей, которые выступают в качестве конечных точек исследования. По данным проведенной оценки, было показано, что группа, получавшая препарат Пинеамин® перед началом лечения (День 0, Визит 2), была сопоставима с группой Плацебо по показателям суммарного балла по шкале Грина (p = 0,418), суммарного балла по подшкале депрессии (р = 0,658), подшкале тревоги (р = 0.894), а также подшкале вазомоторных симптомов (p = 0,202) (Таблицы 1 – 4).
В течение периода лечения (Дни 14, 30, 90) отмечено более выраженное снижение суммарного балла по шкале Грина в группе препарата Пинеамин® по сравнению с группой Плацебо (p = 0,023, p = 0,007, p = 0,004, соответственно) (рис. 2).
К концу периода последующего наблюдения, на 180 день от начала лечения (Визит 7), лечение препаратом Пинеамин® также приводило к большему снижению суммарного балла по шкале Грина, по сравнению с плацебо (р = 0,035).
Рис. 2. Результаты изменения общего балла по шкале Грина
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 2. Flowchart of Greene Climateric Scale total score.
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Табл. 1 демонстрирует результаты изменения общего балла по шкале Грина.
Таблица 1. Результаты изменения общего балла по шкале Грина
Table 1. Outcomes of Greene Climateric Scale total score
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|
Исходный уровень |
30,43 ± 6,96 |
31,60 ± 6,52 |
0,418 |
|
День 14 |
20,44 ± 6,96 |
24,21 ± 8,76 |
0,023 |
|
День 30 |
18,33 ± 7,45 |
23,06 ± 9,08 |
0,007 |
|
День 90 |
16,16 ± 8,36 |
21,62 ± 9,34 |
0,004 |
|
День 180 |
18,24 ± 8,68 |
21,81 ± 11,41 |
0,035 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
Во время периода лечения на Визите 3 (День 14), Визите 4 (День 30), а также к концу периода последующего наблюдения на Визите 7 (День 180) наблюдали тенденцию к значимому снижению количества баллов по подшкале депрессии шкалы Грина в группе препарата Пинеамин® по сравнению с группой Плацебо (p = 0,057, p = 0,051, р = 0,053, соответственно). Статистически значимое снижение количества баллов по подшкале депрессии в группе пациенток, получавших препарат Пинеамин® по сравнению с группой Плацебо (p < 0.001), зарегистрировано к концу периода лечения – на День 90 (рис. 3).
Рис. 3. Результаты изменения балла подшкалы депрессии шкалы Грина
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 3. Flowchart of Greene Climateric depression subscale score.
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Данные динамики балла по подшкале депрессии шкалы Грина представлены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты изменения количества баллов подшкалы депрессии шкалы Грина
Table 2. Outcomes of Greene Climateric depression subscale score
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|---|---|---|---|
|
Исходный уровень |
8,09 ± 2,71 |
8,17 ± 2,66 |
0,658 |
|
День 14 |
5,36 ± 2,31 |
6,21 ± 3,27 |
0,057 |
|
День 30 |
4,91 ± 2,51 |
6,00 ± 3,20 |
0,051 |
|
День 90 |
3,98 ± 2,68 |
5,92 ± 3,33 |
< 0,001 |
|
День 180 |
4,82 ± 2,67 |
5,81 ± 3,52 |
0,053 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
В течение периода лечения (Визиты 3, 4, 6) отмечено более выраженное снижение количества баллов по подшкале тревоги шкалы Грина в группе препарата Пинеамин® по сравнению с группой Плацебо (p = 0,046, p = 0,003, p = 0,011, соответственно).
К концу периода последующего наблюдения на 180 день (Визит 7) в группе препарата Пинеамин® также наблюдали более выраженное снижение общего балла по подшкале тревоги шкалы Грина (р = 0,049) по сравнению с плацебо (рис. 4).
Рис. 4. Результаты изменения количества баллов подшкалы тревоги шкалы Грина
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 4. Flowchart of Greene Climateric anxiety subscale score.
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Табл. 3 демонстрирует динамику изменения результатов оценки количества баллов подшкалы депрессии шкалы Грина.
Таблица 3. Результаты изменения балла подшкалы тревоги шкалы Грина
Table 3. Outcomes of Greene Climateric anxiety subscale score
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|
Исходный уровень |
9,22 ± 2,50 |
9,29 ± 2,43 |
0,884 |
|
День 14 |
6,36 ± 2,36 |
7,23 ± 2,81 |
0,046 |
|
День 30 |
5,53 ± 2,28 |
7,02 ± 3,16 |
0,003 |
|
День 90 |
4,78 ± 2,72 |
6,42 ± 3,54 |
0,011 |
|
День 180 |
5,44 ± 2,86 |
6,46 ± 3,74 |
0,049 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
На Визите 4 (День 30) и Визите 6 (День 90) периода лечения также отмечено более выраженное снижение количества баллов по подшкале вазомоторных симптомов в группе пациенток, получавших препарат Пинеамин®, по сравнению с группой Плацебо (p = 0,042, p < 0,001, соответственно).
К концу периода последующего наблюдения на 180 день (Визит 7) в группе препарата Пинеамин® также наблюдали более выраженное снижение количества баллов по подшкале вазомоторных симптомов шкалы Грина по сравнению с плацебо (p = 0,017) (рис. 5).
Рис. 5. Результаты изменения количества баллов подшкалы вазомоторных симптомов шкалы Грина
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 5. Flowchart of Greene Climateric vasomotor symptoms subscale score.
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Данные оценки изменения количества баллов подшкалы вазомоторных симптомов шкалы Грина представлены в табл. 4.
Таблица 4. Результаты изменения количества баллов подшкалы вазомоторных симптомов шкалы
Грина
Table 4. Outcomes of Greene Climateric vasomotor symptoms subscale score
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|
Исходный уровень |
4,65 ± 1,43 |
5,00 ± 1,29 |
0,202 |
|
День 14 |
3,22 ± 1,52 |
3,92 ± 1,46 |
0,071 |
|
День 30 |
2,82 ± 1,57 |
3,54 ± 1,50 |
0,042 |
|
День 90 |
2,42 ± 1,48 |
3,56 ± 1,53 |
< 0,001 |
|
День 180 |
2,38 ± 1,54 |
3,12 ± 1,62 |
0,017 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
Перед началом лечения обе лечебные группы были сопоставимы как по показателю подшкалы депрессии (р = 0,450), так и подшкалы тревоги (р = 0,731).
Результаты оценки подшкалы депрессии шкалы HADS демонстрируют, что на Визите 4 была отмечена тенденция к появлению значимых различий между лечебными группами (р = 0,055). И к концу периода лечения, на 90 день (Визит 6), применение препарата Пинеамин® приводило к более выраженному снижению количества баллов по подшкале депрессии шкалы HADS (р = 0,034) по сравнению с плацебо (рис. 6).
Рис. 6. Результаты изменения количества баллов подшкалы депрессии шкалы HADS
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 6. Flowchart of HADS depression subscale score
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Результаты изменения балльной оценки подшкалы депрессии шкалы HADS представлены в табл. 5.
Таблица 5. Результаты изменения количества баллов подшкалы депрессии шкалы HADS
Table 5. Outcomes of HADS depression subscale score
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|
Исходный уровень |
6,15 ± 3,47 |
5,62 ± 3,26 |
0,450 |
|
День 14 |
5,44 ± 2,84 |
5,29 ± 3,12 |
0,613 |
|
День 30 |
4,71 ± 3,08 |
5,42 ± 3,31 |
0,055 |
|
День 90 |
4,24 ± 2,98 |
5,08 ± 3,39 |
0,034 |
|
День 180 |
4,84 ± 3,53 |
5,31 ± 3,99 |
0,205 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
При анализе результатов оценки подшкалы тревоги шкалы HADS на протяжении периода лечения была продемонстрирована тенденция к появлению значимых различий между лечебными группами. На 90 день от начала лечения (Визит 6) в группе препарата Пинеамин® наблюдалось более выраженное снижение количества баллов по подшкале тревоги шкалы HADS (р = 0,028) по сравнению с плацебо (рис. 7).
Рис. 7. Результаты изменения количества баллов подшкалы тревоги шкалы HADS
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 7. Flowchart of HADS anxiety subscale score
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Динамика изменения количества баллов подшкалы тревоги шкалы HADS представлена в табл. 6.
Таблица 6. Результаты изменения количества баллов подшкалы тревоги шкалы HADS
Table 6. Outcomes of HADS anxiety subscale score
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|---|---|---|---|
|
Исходный уровень |
8,57 ± 3,53 |
8,81 ± 3,27 |
0,731 |
|
День 14 |
6,91 ± 2,63 |
7,65 ± 3,72 |
0,219 |
|
День 30 |
6,24 ± 2,80 |
7,40 ± 3,92 |
0,134 |
|
День 90 |
5,84 ± 3,27 |
7,19 ± 3,42 |
0,028 |
|
День 180 |
6,62 ± 3,40 |
6,92 ± 3,85 |
0,556 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
Перед началом лечения (День 0) между группами Пинеамин® и Плацебо отсутствовали значимые различия по показателю MENQOL (p = 0,988).
Во время периода лечения пациенток наблюдалась тенденция к значимому снижению показателя MENQOL в группе препарата Пинеамин® по сравнению с плацебо на 14 день (p = 0,159) и 30 день (р = 0,061). К концу периода лечения, на 90 день (Визит 6), в группе тестируемого препарата было выявлено более выраженное снижение показателя MENQOL (р = 0,010) по сравнению с плацебо (рис. 8).
Рис. 8. Результаты изменения количества баллов по шкале MENQOL
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 8. Flowchart of MENQOL Scale score
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Табл. 7 демонстрирует динамику изменения общего балла шкалы MENQOL.
Таблица 7. Результаты изменения балла по шкале MENQOL
Table 7. Outcomes of MENQOL Scale score
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|
Исходный уровень |
130,43 ± 28,74 |
132,10 ± 26,88 |
0,988 |
|
День 14 |
105,58 ± 31,21 |
113,12 ± 27,48 |
0,159 |
|
День 30 |
96,02 ± 88,96 |
108,08 ± 34,37 |
0,061 |
|
День 90 |
88,96 ± 33,38 |
106,17 ± 105,19 |
0,010 |
|
День 180 |
98,36 ± 32,61 |
105,19 ± 41,36 |
0,434 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
Во время Визита 2 (День 0) между группами Пинеамин® и Плацебо отсутствовали значимые различия при оценке среднего количества приливов в течение суток (р = 0,910).
В конце периода лечения, на 90 день, а также в конце периода последующего наблюдения, на 180 день, было выявлено более выраженное снижение суточного количества приливов в группе препарата Пинеамин® по сравнению с группой Плацебо (р = 0,020 и р = 0,046, соответственно) (рис. 9).
Рис. 9. Результаты изменения среднего количества приливов в сутки
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 9. Flowchart of mean hot flashes frequency during the day
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Динамика изменения среднего количества приливов в сутки представлена в табл. 8.
Таблица 8. Результаты изменения среднего количества приливов в сутки
Table 8. Outcomes of mean hot flashes frequency during the day
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|
Исходный уровень |
6,32 ± 3,53 |
6,38 ± 4,21 |
0,910 |
|
День 14 |
4,31 ± 2,83 |
4,96 ± 3,44 |
0,132 |
|
День 30 |
3,70 ± 2,70 |
4,19 ± 2,89 |
0,114 |
|
День 90 |
3,15 ± 3,00 |
4,13 ± 2,84 |
0,020 |
|
День 180 |
3,09 ± 2,88 |
3,96 ± 3,26 |
0,046 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
Оценку параметров сна проводили на основании анализа средней скорости засыпания, а также количества ночных пробуждений.
Во время Визита 2, до начала введения исследуемых препаратов, между группами Пинеамин® и Плацебо отсутствовали значимые различия по показателю средней скорости засыпания (p = 0,232). Однако, согласно результатам проведенной оценки было показано, что применение препарата Пинеамин® способствовало более выраженному снижению среднего времени засыпания на 90 день от начала лечения по сравнению с плацебо (р = 0,023) (рис. 10).
Рис. 10. Результаты изменения средней скорости засыпания
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 10. Flowchart of mean sleep onset rate
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Результаты изменения средней скорости засыпания представлены в табл. 9.
Таблица 9. Результаты изменения средней скорости засыпания
Table 9. Outcomes of mean sleep onset rate
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|
Исходный уровень |
30,02 ± 30,42 |
36,92 ± 32,88 |
0,232 |
|
День 14 |
25,44 ± 37,34 |
31,60 ± 31,75 |
0,787 |
|
День 30 |
22,82 ± 40,61 |
23,73 ± 18,86 |
0,811 |
|
День 90 |
14,11 ± 12,78 |
29,67 ± 34,69 |
0,023 |
|
День 180 |
14,56 ± 10,85 |
22,15 ± 18,19 |
0,061 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
По показателю среднего количества ночных пробуждений перед началом лечения лечебные группы были также сопоставимы (р = 0,800). Статистическая значимость различий между группами в среднем количестве ночных пробуждений была достигнута к концу периода лечения на 90 день (р = 0,001), а также в конце периода последующего наблюдения на 180 день (р = 0,028) (рис. 11).
Рис. 11. Результаты изменения среднего количества ночных пробуждений
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 11. Flowchart of mean frequency of awakening episodes
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Табл. 10 демонстрирует результаты изменения среднего количества ночных пробуждений.
Таблица 10. Результаты изменения среднего количества ночных пробуждений
Table 10. Outcomes of mean frequency of awakening episodes
|
Группа, получавшая Пинеамин® |
Группа Плацебо |
р-значение |
|
|
Исходный уровень |
2,46 ± 1,20 |
2,52 ± 1,24 |
0,800 |
|
День 14 |
1,63 ± 1,02 |
1,90 ± 1,30 |
0,221 |
|
День 30 |
1,33 ± 1,14 |
1,61 ± 0,99 |
0,126 |
|
День 90 |
1,18 ± 1,14 |
1,90 ± 1,35 |
0,001 |
|
День 180 |
1,24 ± 1,16 |
1,84 ± 1,21 |
0,028 |
Данные представлены в виде «mean ± SD»
Data is presented as “mean ± SD”
До начала введения исследуемого препарата лечебные группы были сопоставимы по уровню мелатонина сульфата в моче (р = 0,513). Результаты проведенной оценки продемонстрировали, что применение препарата Пинеамин® приводило к значимому повышению уровня мелатонина сульфата в моче в группе тестируемого препарата по сравнению с плацебо на 90 день от начала лечения (р = 0,002) (рис. 12).
Рис. 12. Результаты изменения концентрации мелатонина сульфата в моче
Примечание: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Fig. 12. Flowchart of urinary melatonin sulfate concentration
Reference: * р < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001
Климактерическая шкала Грина является удобным диагностическим инструментом и позволяет комплексно оценить различные симптомы эстрогенодефицита, выступая в качестве скринингового или динамического метода оценки выраженности менопаузальных симптомов в процессе лечения [5, 21]. Результаты оценки эффективности препарата Пинеамин® по шкале Грина продемонстрировали, что препарат обладает доказанной эффективностью в отношении снижения симптомов депрессии, тревоги и вазомоторных нарушений, причем значимые различия между группами были достигнуты как при оценке общего балла, так и при анализе отдельных подшкал шкалы Грина.
Поскольку психическое здоровье играет одну из основных ролей в социальной адаптации женщины в постменопаузе, для более точной оценки психоэмоциональных нарушений была также использована госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS [22, 23]. Полученные по шкале HADS результаты подкрепляют ранее продемонстрированные данные оценки отдельных подшкал шкалы Грина и позволяют сделать вывод о том, что в группе, получавшей препарат Пинеамин®, по сравнению с плацебо, наблюдается статистически значимое снижение проявлений тревоги и депрессии.
Опросник MENQOL, разработанный в 1996 году, является также ценным методом для оценки качества жизни женщин в период менопаузы [24]. К концу периода лечения применение препарата Пинеамин® позволило достичь более выраженного снижения общего количества баллов по шкале MENQOL, по сравнению с плацебо, что свидетельствует об эффективности препарата в отношении устранения вазомоторных, психосоциальных нарушений и повышения физических и сексуальных функций, и, соответственно, повышению качества жизни женщин, что и является приоритетом в ведении пациенток в новом для них периоде жизни.
Применение препарата Пинеамин® приводит к нормализации параметров сна, способствуя как более быстрому по сравнению с плацебо засыпанию, так и снижению среднего количества ночных пробуждений.
Лечение препаратом Пинеамин® также оказалось более эффективным на 90 день от начала лечения, чем плацебо, в отношении снижении количества приливов в течение суток. При этом, на 90 день от начала лечения уровень мелатонина сульфата в моче пациенток, которые получали Пинеамин® был значимо выше, чем в группе плацебо.
В связи с этим, был проведен подсчет корреляционного коэффициента между уровнем мелатонина сульфата и количеством приливов на 90 день от начала лечения. Была выявлена обратная корреляция между средним количеством приливов за сутки и концентрацией мелатонина сульфата в моче (линейный коэффициент (В) = -0,0046, коэффициент корреляции -0,27, р = 0,009). Учитывая полученные результаты по данным оценки частоты приливов, можно сделать вывод о том, что более высокий уровень образования эндогенного мелатонина сульфата приводит к снижению частоты приливов в течение суток, что непосредственно соотносится с потенциальным механизмом действия препарата Пинеамин® в лечении климактерического синдрома.
Результаты проведенного клинического исследования тестируемого препарата Пинеамин® (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) в сравнении с плацебо препарата Пинеамин позволили сделать следующие выводы:
Авторы выражают благодарность компании ООО «ГЕРОФАРМ», которая любезно предоставила данные клинического исследования «Многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное клиническое исследование эффективности препарата Пинеамин® (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) при климактерическом синдроме» для написания настоящей статьи.
Концепция и дизайн исследования — Департамент клинических исследований ООО «ГЕРОФАРМ» совместно с В.Н. Касян
Сбор материала — исследователи клинических центров описанного в статье клинического исследования, включая авторов статьи: Ярмолинская М.И., Петросян А.С., Касян В.Н., Татарова Н.А; а также отдел сбора и обработки данных ООО «ГЕРОФАРМ»
Статистическая обработка данных — Отдел сбора и обработки данных ООО «ГЕРОФАРМ»
Написание текста и редактирование — Ярмолинская М.И., Петросян А.С., Касян В.Н., Татарова Н.А.
1. Мария Игоревна Ярмолинская - профессор РАН, доктор мед. наук, профессор, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии, руководитель центра «Диагностики и лечения эндометриоза» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ.
Адрес: 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.3.
ORCID: 0000-0002-6551-4147
2. Нина Александровна Татарова – доктор медицинских наук, профессор
ФГБОУ ВО "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.Павлова" Минздрава России.
ЧОУ ВО «Санкт-Петербургский медико-социальный институт», заведующая кафедры акушерства и гинекологии
Адрес: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8
ORCID: 0000-0001-6058-8801
3. Виктория Николаевна Касян – кандидат медицинских наук, доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФДПО Московского Государственного Медико-Стоматологического Университета имени А.И. Евдокимова.
Адрес: 127473 г. Москва, ул. Делегатская д. 20 стр 1,
ORCID: 0000-0001-9773-1501
4. Анна Сергеевна Петросян – кандидат медицинских наук, ООО Центр традиционной медицины «Желтый Император».
Адрес: 119121, Москва, Ружейный переулок, д.4, стр. 3
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?