Климактерический синдром. Что нового? Фокус на нейрогормональную регуляцию.

[07]

Касян В.Н.

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва

Климактерический период (климакс, климактерий) — физиологический период жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе. Он характеризуется постепенным снижением и «выключением» функции яичников в связи с истощением запаса яйцеклеток, и развитием симптомов эстрогенодефицита. До 60—80% женщин в пери- или постменопаузе беспокоят вазомоторные симптомы, возникновение которых начинается в переходном периоде и достигает своего пика примерно через год после наступления менопаузы (ACOG 2014, Kronenberg 1990).

Внезапное ощущение жара в верхней части тела, особенно на коже лица, шеи и груди, называют приливами. Эти эпизоды длятся примерно от 1 до 5 минут и характеризуются потливостью, гиперемией, ознобом, ощущением липкости, тревожностью и иногда учащенным сердцебиением. Вазомоторные симптомы также могут нарушать сон и являться причиной хронической бессонницы у некоторых женщин (Rance, Kronenberg). Приливы отличаются по частоте и продолжительности: исследования показывают, что у 87% женщин приливы случаются ежедневно, примерно 33% из них ощущают приливы 10 раз в день и более (ACOG). Эти симптомы значимо снижают качество жизни женщин и заставляют их обращаться за медицинской помощью.

Патофизиология приливов жара до настоящего времени полностью не раскрыта. Известно, что приливы есть у женщин, принимающих тамоксифен по поводу рака молочной железы, после овариэктомии, а также при гипогонадизме у мужчин, на фоне андроген-блокирующей терапии по поводу рака простаты (Stearns 2002; Santoro 2008). Понятно, что изменения уровней половых гормонов играют основную роль и являются причиной возникновения вазомоторных симптомов, что подтверждается их исчезновением при приеме эстрогенов. Однако снижение уровня эстрогенов и закономерное повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по механизмам обратной связи сами по себе не могут объяснить возникновение приливов, а также разнообразие тяжести и частоты симптомов, поскольку они не коррелируют с уровнями половых гормонов. Кроме того, несмотря на низкий уровень эстрогенов в постменопаузе, есть женщины с симптомами, а есть с их отсутствием. В основном обсуждается нарушение процессов терморегуляции в гипоталамусе в связи с дефицитом эстрогенов, что приводит к сужению терморегуляторной зоны и увеличению ее чувствительности к небольшим изменениям в температуре тела.

При этом еще в 1979 г. в экспериментах было показано, что приливы жара тесно приурочены к импульсам лютеинизирующего гормона (ЛГ) [Casper, Tataryn 1979](рисунок 1). Поэтому исследования последних десятилетий были сфокусированы именно на центральных механизмах регуляции репродуктивной функции.

В 1977 г группы Schally и Guillemin были удостоены Нобелевской премии за открытие гонадотропин-релизинг-гормона (ГнРГ). В 1980 г Knobil была продемонстрирована важность пульсаторной секреции ГнРГ для адекватной активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯ-оси) при половом созревании и ее циклической функции в репродуктивном возрасте. Высвобождение ГнРГ носит пульсовой характер, при этом оно четко коррелирует с импульсами ЛГ в периферической крови (Moenter 1992, Glanowska 2014).

Механизмы обратной связи продолжают действовать и в постменопаузе, поэтому закономерно на снижение синтеза эстрогенов яичниками повышается уровень гонадотропинов. Несмотря на четко определенную роль в период полового созревания и поддержания репродуктивной функции у взрослых, мало известно о том, как изменяется высвобождение ГнРГ в процессе старения и играет ли это роль в инволюции репродукции (Gore 2004).

Известно, что высвобождение ГнРГ у стареющих приматов, в том числе у женщин, не контролируется напрямую уровнями гонадотропинов (24-26 статья Gore). Так, в исследовании Woller (2002) у самок обезьян было показано увеличение пульсативной активности ЛГ по мере старения. У женщин уровни гонадотропинов были выше в ранней постменопаузе в сравнении с пременопаузой (27-29). Кроме того, гипофиз сам по себе может претерпевать процессы старения, к примеру, изменяя чувствительность к гонадолиберину, соответственно, синтез гонадотропинов. Поэтому важно было напрямую изучить процессы пульсативной активности ГнРГ по мере старения. В связи с недоступностью терминалей ГнРГ-нейронов и невозможностью обнаружения пептида ГнРГ в периферической крови провести такой исследование у женщин не представлялось возможным. В результате экспериментов на макаках было показано, что пульсаторная секреция ГнРГ сохранялась в различных возрастных группах, однако, для особей в постменопаузе характерны значимое повышение концентрации ГнРГ и наличие импульсов крайне большой амплитуды, при этом частота импульсов оставалась прежней (рисунок 2). В ходе эксперимента на одной обезьяне назначение эстрогенов приводило к снижению амплитуды пульсативного высвобождения ГнРГ (Gore).

В экспериментах на самках обезьян также было показано, что применение заместительной терапии эстрогенами снижало высвобождение ГнРГ (Chongthammakun) и экспрессию гена ГнРГ (El Majdoubi, Krajewski). Назначение эстрогенов женщинам в постменопаузе приводит к снижению уровней ЛГ и ФСГ, при этом ответ женщин в поздней постменопаузе был большим в сравнении с ранней постменопаузой. Это еще раз доказывает, что отрицательная обратная связь между эстрогенами и центральными регулирующими механизмами не только сохраняется, но даже укрепляется по мере старения (Gill 2002; 25, 62).

Однако временная связь между приливами и пиками ГнРГ/ЛГ не является причинной-следственной. Назначение эстрогенов и их последующая отмена все равно вызывало приливы жара у женщин даже после хирургического удаления гипофиза (Casper & Yen 1985) или на фоне агонистов гонадотропин-релизинг гормона, вызывающих подавление ЛГ (Casper & Yen 1981; DeFazio 1983). Сам по себе ГнРГ также не является причиной вазомоторных жалоб, поскольку приливы все равно имеют место у пациенток с синдромом Кальмана, несмотря на отсутствие ГнРГ-нейронов (Gambone 1984). Поскольку доказано, что импульсы ЛГ обусловлены импульсами ГнРГ, а приливы жара приурочены к импульсам ЛГ, стало понятным, что механизм возникновения приливов жара тесно связан с гипоталамическим контролем секреции ГнРГ.

Исследования начала 2000-х годов позволили доказать, что пульсативная секреция ГнРГ модулируется субпопуляцией нейронов аркуатного ядра, экспрессирующих альфа-эстрогеновый рецептор (ERα), рецептор к нейрокинину-3, кисспептин, нейрокинин В и динорфин – так называемые KNDy-нейроны (Mittelman-Smith). Одним из ярких открытий XXI века в области нейроэндокринологии было доказательство участия кисспептина и его рецептора в инициации пубертата и поддержании репродуктивной функции (Seminara&Kaiser 2005, Navarro 2013). Кисспептин является основным стимулятором синтеза гонадолиберина, его секреция также носит пульсативный характер и четко коррелирует с пульсами секреции ГнРГ/ЛГ: после каждого пульса секреции кисспептина происходит пульс секреции гонадолиберина (Navarro 2013, Guierriero 2012). Нейрокинин вместе с кисспептином оказывает стимулирующее действие на секрецию ГнРГ (Navarro 2013), динорфин – эндогенный опиоидный пептид, медиирующий отрицательную обратную связь между эстрогенами и ГнРГ (Goodman. Endocrinology. 2004; 145: 2959-2967).

Kiss1-нейроны аркуатного ядра инфундибулярной области (группа КNDy-нейронов) участвуют в отрицательной обратной связи половых стероидов на гонадотропины, обеспечивая тоническую секрецию ГнРГ, с участием динорфина (супрессора синтеза ГнРГ) и нейрокинина В (стимулятора синтеза ГнРГ). Они формируют аутосинаптическую петлю обратной связи и модулируют пульсативную секрецию ГнРГ и, соответственно, синтез ЛГ и ФСГ (Hu et al. Gen Comp Endocrinol 2014; 1; 208: 94-108). Kiss1-нейроны ростральной поля III желудочка играют ключевую роль в передаче положительной обратной связи эстрадиола на гонадотропины, в первую очередь, регулируя пульсативную активность гонадолиберина, в присутствии активированных рецепторов прогестерона, что инициирует преовуляторный пик ГнРГ [SMITH, Rance, Mittelman-Smith](рисунок 3).

В постменопаузе KNDy-нейроны претерпевают необычную соматическую гипертрофию и экспрессируют в повышенном количестве транкскрипты генов кисспептина и нейрокинина В (Mittelman-Smith, Rometo, Rance), повышается экспрессия гена kiss1 в инфундибулярном ядре, что, в свою очередь, повышает секрецию ГнРГ, ЛГ (Franceschini 2013, Alcin 2013; Rometo]. По данным исследований на животных изменения в KNDy-нейронах в постменопаузе являются вторичными по отношению к эстрогенодефициту, а не старению per se (Rometo, Rance).

При выполнении аблации KNDy-нейронов в эксперименте закономерно нарушалась секреция ЛГ. У крыс группы контроля овариэктомия закономерно приводила к повышению уровня ЛГ, а назначение эстрогенов нормализовало его. В основной группе, аблации KNDy-нейронов, после овариэктомии не происходило значимое повышение уровня ЛГ, при этом он был ниже независимо от назначения эстрогенов. Кроме того, при аблации KNDy-нейронов крысы лучше поддерживали внутреннюю температуру тела (Rance, Mittelman-Smith et al., 2012a).

Известно, что KNDy-нейроны соседствуют со структурами, отвечающими за регуляцию температуры тела (Yeo, Nakamura, Rance, Oakley), в том числе со срединным преоптическим ядром, важным компонентом термосенсорного пути защиты от перегрева. Таким образом, связи KNDy-нейронов как с преоптическими структурами, отвечающими на терморегуляцию, так и с ГнРГ-нейронами объясняет временную связь между приливами и пульсами ЛГ у женщин в постменопаузе. На основании приведенных экспериментов можно утверждать, что именно KNDy-нейроны играют важную роль в возникновении приливов жара (Rance, Mittelman).

Известно, что «золотой стандарт» купирования вазомоторных симптомов – менопаузальная гормонотерапия (МГТ), эффективность которой достигает 90-95% (метод реком МЗ, IMS 2016). В течение первых 2-3 недель приема приливы жара купируются практически полностью. По механизмам обратной связи повышение уровня эстрадиола в крови способствует уменьшению гиперактивации KNDy-нейронов, снижению амплитуды пульсовой секреции ГнРГ и уровней гонадотропинов. Прекращается передача гипервозбуждения соседним гипоталамическим структурам, ответственным за вазомоторные проявления.

Следует помнить, что у МГТ, как у любой медикаментозной терапии, есть свои показания и противопоказания. Так, МГТ противопоказана женщинам с перенесенным ранее инфарктом или инсультом, венозным тромбозом. Кроме того, с позиции баланса положительных эффектов и профиля риска, мировое сообщество рекомендует впервые назначать гормонотерапию женщинам не старше 60 лет или при длительности менопаузы не более 10 лет (метод реком МЗ, IMS 2016). Однако по данным мета-анализа шести исследований для оценки естественного развития вазомоторных симптомов было продемонстрировано сохранение приливов жара у 50% женщин через 4 года после менопаузы, а у 10% - даже через 10 лет [Politi]. Как же можно помочь пациенткам с вазомоторными жалобами, которым противопоказана МГТ или которым уже поздно ее начинать, с учетом того, что эффективность фитопрепаратов в среднем составляет около 30%, а ингибиторов обратного захвата серотонина – 50%? Существуют ли иные механизмы для устранения гиперактивации KNDy-нейронов?

2000 год ознаменовался знаковым событием в области нейроэндокринологии – открыт гонадотропин-ингибирующий гормон (ГнИГ)(Tsutsui 2000). У млекопитающих тела ГнИГ-синтезирующих нейронов располагаются в дорсомедиальной области гипоталамуса, а их аксоны подходят к срединному возвышению и к ГнРГ1-нейронам в преоптическом ядре. Гонадоингибин тормозит синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого эффекта на гонадотрофы гипофиза и вызывает ингибирование активности ГнРГ-нейронов через свой рецептор, а также нарушает пульсовую секрецию ГнРГ в гипоталамусе (Ubuka 2008, 2009b)(рисунок 4). Кроме того, аксоны ГнИГ-нейронов походят к кисс-нейронам и снижают их активность. Таким образом, уровень и пульсовой ритм секреции гонадолиберина, ФСГ, ЛГ зависит от периодичности воздействия кисспептина и гонадоингибина [Wahab 2015].

По данным экспериментов на овариэктомированных мышах, при внутривенном введении ГнИГ происходило значительное снижение плазменных уровней ЛГ, а внутримозговое введение не влияло ни на средние уровни ЛГ, ни на частоту пульсативной секреции (Murakami 2008). В исследовании на культуре клеток применение ГнИГ не влияло на базальную секрецию, но снижало ГнРГ-стимулированную секрецию ЛГ в среднем на 25% (Rizwan 2009). В исследованиях было замечено, по данным некоторых авторов, имеет значение именно длительное применение ГнИГ, поскольку единичная инъекция не оказывала никакого эффекта.

По данным современных исследований, деятельность ГнИГ-нейронов модулируется как факторами внешней среды, так и внутренними факторами. Одним из таких факторов является эндогенный мелатонин. В эксперименте у птиц применение мелатонина повышает экспрессиию мРНК гонадоингибина и высвобождение самого ГнИГ в мозге (Ubuka 2005). На ГнИГ-нейронах перепелов есть подтип рецепторов к мелатонину Mel1c. Таким образом, мелатонин напрямую воздействует на ГнИГ-нейроны, повышая секрецию и высвобождение гонадоингибина. Высвобождение ГнИГ повышается в периоды коротких световых дней, когда возрастает ночная продукция мелатонина (Chowdhury 2010)(рисунок 4). Основной объем мелатонина образуется в секретирующих клетках эпифиза – пинеалоцитах.

В 2012 г в России зарегистрирован препарат Пинеамин® (Герофарм) – экстракт полипептидов эпифиза (PPG), восстанавливающий нормальную функциональную плотность пинеалоцитов, совокупность нормально функционирующих клеток эпифиза, и стимулирующий синтез эндогенного мелатонина. После внутримышечного введения препарата полипептиды PPG попадают в нижнюю полую вену, минуя портальную систему, попадают в правое сердце и далее в артериальный круг по ветвям средней и задней мозговых артерий, минуя гематоэнцефалический барьер сразу попадают внутрь пинеалоцитов через аксо-вазальные синапсы, где активируют синтез мелатонина и серотонина. Как обсуждалось выше, мелатонин стимулирует активность ГнИГ-нейронов и синтез ГнИГ, что, в свою очередь, способствует устранению гиперактивации KNDy-нейронов и устранению приливов жара.

Эффективность Пинеамина® изучалась в многоцентровом плацебо-контролируем исследовании под руководством Прилепской В.Н. и соавт. с участием 120 женщин: группа «Пинеамин 2 курса» 60 пациенток, группа «Пинеамин 1 курс» 30 пациенток, группа «плацебо» 30 пациенток. В результате исследования продемонстрирована статистически значимое снижение проявлений климактерических жалоб по шкале модифицированного менопаузального индекса Куппермана в сравнении с группой плацебо. При этом было показано, что инъекционная форма Пинеамина обладает высокой способностью удержания эффекта, что позволяет проводить повторные курсы не чаще чем 3 – 4 раза в год. Статистически значимой разницы в частоте развития нежелательных явлений по группам (Пинеамин®, плацебо) не выявлено: толщина эндометрия по данным ультразвукового исследования, состояние шейки матки не менялись, равно как и показатели системы гемостаза, биохимического анализа крови и липидного спектра.

Таким образом, несмотря на то, что новые звенья центральных отделов регуляции функции репродуктивной системы и основные патогенетические этапы возникновения вазомоторных жалоб были открыты в последние два десятилетия, уже сегодня на рынке есть препарат с инновационным механизмом, позволяющий купировать приливы жара при благоприятном профиле безопасности.

Список литературы

  1. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста. Клинические рекомендации (протоколы). 2015. - 49c.
  2. Gore AC., Windsor-Engnell BM., Terasawa E. Menopausal Increases in Pulsatile Gonadotropin-Releasing Hormone Release in a Nonhuman Primate (Macaca mulatta) // Endocrinology. – 2004. – Vol. 145 (10). P. 4653–4659.
  3. Woller MJ. Et al. Aging-related changes in release of growth hormone and luteinizing hormone in female rhesus monkeys // J Clin Endocrinol Metab. – 2002. – Vol. 87. – P. 5160–5167.
  4. Gill S. et al. Evidence that GnRH decreases with gonadal steroid feedback but increases with age in postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. – 2002. – Vol. 87. – P. 2290–2296.
  5. Gill S. et al. Negative feedback effects of gonadal steroids are preserved with aging in postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. – 2002. – Vol. 87. – P. 2297–2302.
  6. Hall JE. et al. Decrease in gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pulse frequency with aging in postmenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 1794–1800.
  7. Reame NE. et al. Age effects on follicle-stimulating hormone and pulsatile luteinizing hormone secretion across the menstrual cycle of premenopausal women // J Clin Endocrinol Metab. – 1996. – Vol. 81. – P. 1512–1518.
  8. Chakravarti S. et al. Hormonal profiles after the menopause // Br Med J. – 1976. – Vol. 2. – P. 781–786.
  9. Schmidt PJ. et al. Basal and stimulated gonadotropin levels in the perimenopause // Am J Obstet Gynecol. – 1996. – Vol. 175. – P. 643–650.
  10. Chongthammakun S., Terasawa E. Negative feedback effects of estrogen on luteinizing hormone-releasing hormone release occur in pubertal, but not prepubertal, ovariectomized female rhesus monkeys // Endocrinology. – 1993. – Vol. 132. – P. 735–743.
  11. El Majdoubi M., Sahu A., Plant TM. Effect of estrogen on hypothalamic transforming growth factor and gonadotropin-releasing hormone gene expression in the female rhesus monkey // Neuroendocrinology. – 1998. – Vol. 67. – P. 228–235.
  12. Krajewski SJ. et al. Ovarian steroids differentially modulate the gene expression of gonadotropin-releasing hormone neuronal subtypes in the ovariectomized cynomolgus monkey // J Clin Endocrinol Metab. – 2003. – Vol. 88. – P. 655–662.
  13. Mittelman-Smith M. et al. Role for kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) neurons in cutaneous vasodilatation and the estrogen modulation of body temperature // PNAS. – November. – 2012. - Vol. 109 (48). – P. 19846–19851.
  14. Kronenberg F. Hot flashes: Epidemiology and physiology // Ann N Y Acad Sci. – 1990. – Vol. 592. – P. 52–86, discussion 123–133.
  15. Knobil E. Patterns of Hypophysiotropic Signals and Gonadotropin Secretion in the Rhesus Monkey // Biol Reprod. – 1981. – Vol. 24 (1). – P. 44-49.
  16. ACOG Practice Bulletin No. 141: management of menopausal symptoms // Obstet Gynecol. – 2014. – Vol. 123 (1). – P. 202-216.
  17. Santoro N. Symptoms of menopause: Hot flushes // Clin Obstet Gynecol. – 2008. – Vol. 51(3). – P. 539–548.
  18. Guerriero KA, Keen KL, Terasawa E. Developmental increase in kisspeptin-54 release in vivo is independent of the pubertal increase in estradiol in female rhesus monkeys (Macaca mulatta) // Endocrinology. – 2012. – Vol. 153(4). – P. 1887–1897.
  19. Stearns V. et al. Hot flushes // Lancet. – 2002. – Vol. 360 (9348). – P. 1851–1861.
  20. Glanowska KM. et al. Development of gonadotropin-releasing hormone secretion and piyuitary response // J Neurosci. – 2014. – Vol. 34 (45). – P. 15060-15069. 
  21. Moenter SM. Et al. Dynamics of gonadotropin-releasing hormone release during a pulse // Endocrinology. – 1992. – Vol. 130. – P. 503–510.
  22. Navarro V.M. Interactions between kisspeptines and neurokinin B // Adv Exp Med Biol. – 2013. – Vol. 784. – P. 325-347.
  23. Seminara SB., Kaiser UB. New gatekeepers of reproduction: GPR54 and its cognate ligand, KiSS-1 // Endocrinology. – 2005. – Vol. 146. – P. 1686–1688.
  24. Smith J.T., Clifton DK, Steiner RA. Regulation of the neuroendocrine reproductive axis by kisspeptin-GPR54 signaling // Reproduction. – 2006. – Vol. 131 (4). – P. 623-630.
  25. Rance NE. Menopause and the human hypothalamus: Evidence for the role of kisspeptin/neurokinin B neurons in the regulation of estrogen negative feedback // Peptides. – 2009. – Vol. 30(1). – P. 111–122.
  26. Rometo AM. et al. Hypertrophy and increased kisspeptin gene expression in the hypothalamic infundibular nucleus of postmenopausal women and ovariectomized monkeys // J Clin Endocrinol Metab. – 2007. – Vol. 92 (7). – P. 2744–2750.
  27. Franceschini I., Desroziers E. Development and aging of the kisspeptin-GPR54 system in the mammalian brain: what are the impacts on female reproductive function? // Front Endocrinol (Lausanne). – 2013. – Vol. 28 (4). – P. 22.
  28. Nakamura K., Morrison SF. A thermosensory pathway mediating heat-defense responses // Proc Natl Acad Sci USA. – 2010. – Vol. 107 (19). – P. 8848–8853.
  29. Oakley AE et al. κ Agonists as a novel therapy for menopausal hot flashes // Menopause. – 2015. – Vol. 22 (12). – P. 1328-1334.
  30. Yeo S-H., Herbison AE. Projections of arcuate nucleus and rostral periventricular kisspeptin neurons in the adult female mouse brain // Endocrinology. – 2012. – Vol. 152 (6). – P. 2387–2399.
  31. Alcin E. et al. Ovarian regulation of kisspeptin neurones in the arcuate nucleus of the rhesus monkey (Macaca mulatta) // J Neuroendocrinol. – 2013. – Vol. 25. – P. 488–496.
  32. Casper RF., Yen SSC. Menopausal flushes: effect of pituitary gonadotropin desensitization by a potent luteinizing hormone-releasing factor agonist // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1981. – Vol. 53. – P. 1056–1058.
  33. Casper RF., Yen SSC. Neuroendocrinology of menopausal flushes: an hypothesis of flush mechanism // Clin. Endocrinol. (Oxf.). – 1985. – Vol. 22. – P. 293–312.
  34. Gambone J. et al. Further delineation of hypothalamic dysfunction responsible for menopausal hot flashes // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1984. – Vol. 59. – P. 1097–1102.
  35. De Fazio
  36. Politi C et al. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis // J Gen Intern Med. – 2008. – Vol. 23. – P. 1507–1513.
  37. Goodman. Endocrinology. 2004; 145: 2959-2967
  38. Hu et al. Gen Comp Endocrinol 2014; 1; 208: 94-108
  39. IMS 2016
  40. Tsutsui K. et al. A novel avian hypothalamic peptide inhibiting gonadotropin release // Biochem Biophys Res Commun. – 2000. – Vol. 275. – P. 661-667.
  41. Ubuka T. et al. Melatonin induces the expression of gonadotropin-inhibitory hormone in the avian brain // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2005. – Vol. 102. – P. 3052–3057.
  42. Ubuka T. et al. Gonadotropin-inhibitory hormone neurons interact directly with gonadotropin-releasing hormone-I and –II neurons in European starling brain // Endocrinology. – 2008. – Vol. 149. – P. 268–278.
  43. Ubuka T. et al. Identification of human GnIH homologs, RFRP-1 and RFRP-3, and the cognate receptor, GPR147 in the human hypothalamic–pituitary axis // PLoS ONE – 2009b. – Vol.4;e8400.
  44. Wahab F., Shahab M., Behr R. The involvement of gonadotropin inhibitory hormone and kisspeptin in the metabolic regulation of reproduction // J Endocrinol. – 2015. – Vol. 225 (2). – P. 49-66.
  45. Murakami M. et al. Hypophysiotropic role of RFamide-related peptide-3 in the inhibition of LH secretion in female rats // J Endocrinol. – 2008. – Vol. 199. – P. 105–112.
  46. Rizwan MZ. Et al. Cells expressing RFamide-related peptide-1/3, the mammalian gonadotropin-inhibitory hormone orthologs, are not hypophysiotropic neuroendocrine neurons in the rat // Endocrinology. – 2009. – Vol. 150. – P. 1413–1420.
  47. Chowdhury VS. et al. Melatonin stimulates the release of gonadotropin-inhibitory hormone by the avian hypothalamus // Endocrinology. – 2010. – Vol. 151. P. 271–280.
  48. Прилепская В.Н., Богатова И.К., Радзинский В.Е. Новое в профилактике и терапии климактерического синдрома. Гинекология. 2016.

Рисунок 1

Рисунок 1. Паттерн пульсативной секреции ЛГ и эпизодов приливов жара у четырех женщин в постменопаузе. Стрелками указано начало прилива. Из статьи Casper, 1979.

Рисунок 2

Рисунок 2. Пульсативная активность ГнРГ у самок обезьян в постменопаузе. Из статьи Gore 2004.

Рисунок 3

Рисунок 3. Механизм обратной связи в постменопаузе при выключении функции яичников. Из статьи Rance 2014.

Рисунок 4

Рисунок 4. Центральные отделы регуляции репродуктивной функции. Роль мелатонина.

ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ ПРЕПАРАТА ПИНЕАМИН

Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?

СОГЛАСНО ДЕЙСТВУЮЩЕМУ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВУ ИНФОРМАЦИЯ, ПРЕДОСТАВЛЕННАЯ В ДАННОМ РАЗДЕЛЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНА ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ ДИПЛОМИРОВАННЫХ СПЕЦИАЛИСТОВ В СФЕРЕ МЕДИЦИНЫ И ФАРМАЦЕВТИКИ