ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ ПРЕПАРАТА ПИНЕАМИН
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?
Е.Н. Андреева, Ю.С. Абсатарова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (дир.член-корр. Мокрышева Н.Г.)
Москва
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Аннотация. Репродуктивная функция находится под влиянием множества регуляторов, одним из которых является мелатонин. Функциональность данного гормона в последние годы была значительно расширена: известно, что он выполняет не только циркадианный контроль, но и обладает мощными антиоксидантными свойства. Это имеет решающее значение в процессе фолликулогенеза и непосредственно овуляции. Нарушения мелатонинового обмена рассматривают как одно из звеньев патогенеза таких заболеваний, таких как синдром поликистозных яичников, эндометриоз, ожирение, преждевременная недостаточность яичников и бесплодие. В статье представлен обзор литературы с разбором патогенетических механизмов и возможностей применения аналогов эндогенного мелатонина в гинекологической практике.
Ключевые слова: Мелатонин, окислительный стресс, дисфункция яичников, ожирение, синдром поликистозных яичников, преждевременная недостаточность яичников, снижение овариального резерва.
Ежегодно появляется все больше данных о потенциальных регуляторах и сигнальных молекулах, задействованных в репродуктивных процессах женщины. Одним из таких участников является мелатонин, который до недавнего времени считали «гормоном сна», но в последние десятилетия он стал входить в зону интереса многих исследователей, особенно в аспектах старения яичников и овариального резерва [1]. Данный гормон вырабатывается практически во всех клетках организма, но секретируется только эпифизом [2]. Рецепторы к мелатонину обнаружены во многих тканях-мишенях, что объясняет активное обсуждение в научном сообществе идеи использования его в клинической практике. В нашем обзоре рассматривается взаимосвязь между мелатонином и репродуктивной функцией человека, представлены варианты клинического применения, которые могут улучшить прогноз при различных гинекологических патологиях у женщин.
Мелатонин - один из регуляторов репродуктивной и овуляторной функции. Антиоксидантная система яичников
Секреция мелатонина эпифизом имеет циркадианную закономерность, однако данное правило не работает в других органах, где нет зависимости от светового дня, например, в яичниках. Гормон был обнаружен в фолликулярной жидкости и ооцитах, где он защищает эти клетки от окислительного повреждения, а также участвует в созревании яйцеклеток, оплодотворении и развитии эмбриона [2]. Одной из важных функций мелатонина является антиоксидантная, в результате которой нейтрализуются активные формы кислорода (АФК) и азота, принимающие непосредственное участие в процессе овуляции. Именно эту задачу он выполнял первоначально у одноклеточных организмов. И, в отличие от классических антиоксидантов, гормон вступает в каскадные реакции со свободными радикалами и способен активироваться в условиях умеренно выраженного окислительного стресса [3].
Известно, что избыток АФК может оказывать неблагоприятное воздействие на ооциты из-за окислительного повреждения [4]. Во время овуляции, после пика концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ), который вызывает высвобождение яйцеклеток, большое количество АФК выбрасывается сосудистыми эндотелиальными клетками и макрофагами по мере прогрессирования неоваскуляризации в фолликулах. Эти молекулы обеспечивают стимуляцию, необходимую для созревания ооцитов и разрыва фолликулов. Однако их избыток обладает цитотоксическим эффектом. В качестве защитного механизма от АФК в фолликулах и самих ооцитах присутствуют ферменты и антиоксиданты, которые защищают ооциты и клетки гранулезы от окислительного стресса [5]. Если возникает дисбаланс между окислителями и антиоксидантами, ооциты и клетки гранулезы легко повреждаются, что приводит к ухудшению качества ооцитов. У пациенток, участвовавших в протоколе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с ооцитами низкого качества, были зарегистрированы высокие уровни 8-гидроксидезоксигуанозина в фолликулярной жидкости. При этом низкие показатели оплодотворения были отмечены для ооцитов, извлеченных из фолликулов с повышенной концентрацией этого маркера оксидативного стресса в фолликулярной жидкости [6]. Таким образом, низкое качество ооцитов и связанное с этим бесплодие можно объяснить преобладанием АФК, образующихся во время овуляции.
Мелатонин и его метаболиты способны нейтрализовать избыток окислителей, а его концентрация нарастает по мере увеличения размера доминантного фолликула. Кроме того, данный гормон играет решающую роль в защите митохондрий от окислительного повреждения и стабилизирует мембраны микросом, вызывая устойчивость к окислительному повреждению [7]. Мелатонин является превосходным примером молекулы, действующей как прямой антиоксидант и модулятор систем, защищающих клетки от окислительного стресса. Исследователи даже включили его в протоколы лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 за счет его мощного противовоспалительного эффекта, что приводило к улучшению клинических исходов [8].
Использование в репродуктивной медицине началось с применения его в когорте пациенток, участвующих в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий. В исследовании, где участницы получали мелатонин 3 мг в 10 вечера, его уровень в фолликулярной жидкости значительно повышался по сравнению с периодом, когда они его не принимали, а концентрация 8-гидроксидезоксигуанозина значительно снижалась после введения экзогенной формы гормона [6]. Получается, что мелатонин, как местно синтезируемый, так и секретируемый в кровь эпифизом, поглощается фолликулами яичников, где локально снижает АФК и ограничивает окислительный стресс, тем самым защищая ооциты, а также способствует их созреванию и лютеинизации клеток гранулезы. Механизм воздействия и сигнальные пути, с помощью которых это происходит, пока недостаточно изучены, работы выполнены преимущественно на экспериментальных моделях [9-11].
Нарушения мелатонинового статуса при различных гинекологических патологиях
Нарушения в работе антиоксидантной системы могут быть одним из звеньев патогенеза таких заболеваний, как синдром поликистозных яичников (СПЯ), ожирение, эндометриоз, преждевременная недостаточность яичников, бесплодие, связанное с низким качеством ооцитов.
СПЯ – одна из наиболее частых причин ановуляторного бесплодия у женщин. Все больше подтверждений находит гипотеза о положительном влиянии антиоксидантов на здоровье пациенток при овариальной гиперандрогении. Они не только способствуют восстановлению овуляторной функции, но также могут регулировать углеводный и липидный обмен, сглаживая негативные последствия ожирения и эндотелиальной дисфункции - раннего маркера сердечно-сосудистых заболеваний [12].
Мелатонин при СПЯ может принимать непосредственное участие в развитии и прогрессировании заболевания. Было показано, что уровни этого гормона в сыворотке и фолликулярной жидкости больных отличаются от таковых у здоровых женщин. Если в крови концентрация мелатонина у пациенток с СПЯ обычно повышена, то фолликулярной жидкости она значимо ниже предположительно из-за меньшего поглощения его фолликулами яичников, что в свою очередь может лежать в основе патогенеза ановуляторного бесплодия [13].
K. Yu и соавт. исследовали механизмы регуляции мелатонином продукции эстрогенов в гранулезных клетках у пациенток с СПЯ [14]. Известно, что в яичниках андрогены продуцируются тека-клетками и мезенхимальными клетками, эстроген синтезируется в клетках гранулезы, а процесс превращения андрогенов в эстрогены контролирует фермент ароматаза, изоформа цитохрома P450 CYP19. Ген CYP19 рассматривают как регулирующий фактор в развитии андрогенного фенотипа СПЯ [15]. Авторы исследования собрали фолликулярную жидкость у участниц: в образцах с низким уровнем эстрогенов был зафиксирован высокий уровень тестостерона, по сравнению с контрольной группой здоровых женщин, а концентрация мелатонина была достоверно ниже, чем в контрольной группе. Концентрации малонового диальдегида (маркер перикисного окисления жиров) и интерлейкина-6 были выше у больных СПЯ по сравнению с контрольной группой, в то время как концентрация показателя общей антиоксидантной способности была значительно ниже в основной группе. Дотация мелатонина запускала активацию экспрессии CYP19A1 через внеклеточный киназный путь в лютеинизированных клетках гранулезы, в результате чего ускорилась конверсия андрогена в 17β-эстрадиол.
В работе М.Jamilian и соавт. было показано, что назначение мелатонина женщинам с СПЯ может значительно снизить гирсутизм, уровень общего тестостерона и маркеров окислительного стресса. Кроме того, было обнаружено, что прием экзогенного гормона снижает экспрессию генов интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α, отвечающие за степень хронического воспаления у пациенток с СПЯ [16]. В исследовании V.Tagliaferri и соавт., после 6 месяцев приема мелатонина у 40 больных СПЯ с нормальной массой тела снизился уровень тестостерона, индекс свободных андрогенов, а также восстановился нормальный менструальный цикл [17]. В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании А.Shabani и соавт. 58 человек получали либо 10 мг мелатонина, либо плацебо за 1 час до сна в течение 12 недель. Авторы обнаружили, что экзогенный гормон улучшал параметры психического здоровья, уровень инсулина, индекс HOMA-IR, общего холестерина и липидов низкой плотности [18].
Одним из коморбидных состояний при СПЯ является ожирение, а нарушения мелатониного статуса могут ухудшать метаболический профиль пациенток [19]. Система циркадианных ритмов контролирует чувствительность тканей к глюкозе, снижая ее в вечерние часы по сравнению с утренними, в основном за счет снижения чувствительности β-клеток поджелудочной железы. При этом нарушение циркадианного ритма ухудшает толерантность к глюкозе в основном за счет снижения чувствительности к инсулину, а не за счет влияния на функцию β-клеток [20]. Мелатонин непосредственно снижает уровни цАМФ и цГМФ в поджелудочной железе, выступая таким образом регулятором гомеостаза инсулина и глюкозы [21]. Экспериментальные работы подтверждают стимулирующий эффект мелатонина на липолиз, а пинеалэктомия угнетает данный процесс [22]. Дотация же мелатонина приводила к снижению общей жировой массы и, в частности, внутрибрюшной, забрюшинной, печеночной и висцеральной [23]. Интересные данные были представлены об эффективности введения препарата у животных с ожирением в зависимости от времени суток: лучшие результаты по влиянию на метаболизм бурой жировой ткани были отмечены поздно вечером, в отличие от утреннего назначения [24]. В клиническом исследовании среди пациентов с дефицитом мелатонина, вызванным либо лучевой терапией, либо хирургическим удалением шишковидной железы, ежедневное введение 3 мг мелатонина в течение 3 месяцев увеличивало объем бурой жировой ткани [25]. Стоит отметить, что воздействие мелатонина на бурую жировую ткань может стать целью в лечении ожирения и сопутствующих метаболических нарушений, в том числе сахарного диабета.
Анализ мелатонинового статуса среди пациенток репродуктивного возраста с ожирением и дисфункцией яичников был проведен в нашей пилотной работе [26]. Мы зарегистрировали более частые сомнологические нарушения в основной группе по сравнению с контролем (здоровые женщины), а также сниженный уровень мелатонина в слюне и его метаболита в моче. Это позволило нам предположить наличие связи между депривацией сна, дефицитом мелатонина и метаболическим профилем участниц. В работе других исследователей среди пациентов с ожирением дотация экзогенного гормона (10 мг/день за 1 час до сна) на фоне диеты с ограничением калорийности пищи (1000–1200 ккал/день для женщин и 1400–1600 ккал/день для мужчин) способствовала снижению веса с 113,6 до 105,9 кг по сравнению с группой, получавшей плацебо - с 114,4 до 109,8 кг. Авторы, в том числе, отметили снижение маркера окислительного стресса - малонового диальдегида в основной группе [27]. Отсюда следует, что выравнивание баланса «окислители-антиоксиданты» с помощью мелатонина, будет приводить к восстановлению чувствительности тканей к инсулину и снижению количества абдоминального жира, что является одной из важных задач в лечение пациентов с метаболическими и углеводными нарушениями. Эта гипотеза нашла отражение в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца [28]. Авторами было показано, что терапия мелатонином в течение 12 недель в основной группе привела к значительному снижению уровня глюкозы в плазме натощак, инсулина и индекса HOMA-IR по сравнению с группой контроля.
Стоит отметить, что гормональная терапия будет более эффективна в комплексном подходе, так как один только мелатонин не повлияет на пищевые привычки больных. Это выяснили L.Nogueira и соавт., проведя рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование среди 27 женщин-медсестер с избыточным весом, которые постоянно работали в ночную смену (12 недель терапии мелатонином и 12 недель - плацебо) [29]. В результате никаких существенных изменений в общем потреблении энергии, распределении макронутриентов, типах потребляемых продуктов и времени приема пищи после введения мелатонина не наблюдалось.
Еще одной распространенной гинекологической патологией, для которой нарушение мелатонинового статуса может стать одной из точек терапевтического воздействия, является эндометриоз. В ранних работах было продемонстрировано, что на фоне лечения мелатонином снижалась выраженность боли при эндометриозе и частота использования анальгетиков [30]. В недавнем исследовании было обнаружено, что мелатониновые рецепторы в разной степени экспрессируются в эутопическом эндометрии человека, эндометриомах и перитонеальных очагах поражения, а терапия данным гормоном ослабляет индуцированную эстрадиолом пролиферацию эпителиальных клеток эндометрия in vivo [31]. Аналогичные результаты были получены М.И.Ярмолинской и соавт. [32]. При проведении иммуногистохимического исследования у пациенток с наружным генитальным эндометриозом была зарегистрирована экспрессия мелатониновых рецепторов 1го и 2го типов, что объясняет патогенетическую возможность применения экзогенного гормона в комплексном лечении данного заболевания. Исследователями была обнаружена отрицательная корреляция между степенью распространения генитального эндометриоза и относительной площадью экспрессии рецепторов мелатонина, что вероятно объясняется накоплением при более распространенных формах этой патологии в эндометриоидных гетеротопиях со временем склеротических локусов, которые замещают гормонально активную ткань, соответственно сокращается число рецепторов.
Одной из наиболее сложных задач для акушера-гинеколога является помощь в реализации репродуктивной функции пациенткам с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ). Это заболевание характеризуется волнообразным и непредсказуемым течением, серьезно снижающим шансы на самостоятельную беременность у молодых женщин [33]. Окислительный стресс и его негативные эффекты на клетки гранулезы, запускающие преждевременную атрезию фолликулов, рассматривают как важнейшие звенья патогенеза ПНЯ. Мелатонин, регулирующий баланс окислителей и антиоксидантов, может принимать непосредственное участие в фолликулогенезе, воздействуя на сигнальный путь Hippo [34]. Модуляция последнего легла в основу успешного метода стимуляции созревания фолликулов у пациенток с истощением овариального резерва [35,36]. Лечебный эффект мелатонина у пациенток с ПНЯ был изучен в работе Y. Li и соавт. [37]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняло участие 128 больных, получавших экзогенный мелатонин в дозе 1-3 мг/день или плацебо. Через 6 мес лечения уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, концентрация АФК значимо снизились в основной группе по сравнению с контрольной.
Потенциальный защитный эффект изучаемого гормона на яичники при ПНЯ проявляется в восстановлении баланса окислителей-антиоксидантов, тем самым улучшается процесс нормального фолликулогенеза. Однако у препаратов экзогенного мелатонина есть ограничения к использованию в определенных когортах пациентов, например, с аутоиммунными или аллергическими заболеваниями, также он может негативно влиять на сердечно-сосудистые риски и потенцировать депрессивные эпизоды у предрасположенных лиц [38]. Стоит отдельно отметить, что антиоксидантный эффект гормона требует концентрации, намного превышающей концентрацию его в сыворотке крови при пиковых уровнях в течение ночи [39], в связи с чем идет поиск возможных стимуляторов собственного мелатонина. Одной из альтернатив может стать применение комплекса низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота (polypeptides of pineal gland — PPG). Изучение его эффективности у пациенток с ПНЯ было проведено Н.А.Буровой и соавт. [40]. В исследовании приняло участие 45 женщин репродуктивного возраста с установленным диагнозом ПНЯ на фоне хронического течения воспалительных заболеваний органов малого таза, разделенных на 3 группы: в 1й группе участницы получали эстроген-гестагенный препарат для менопаузальной гормональной терапии в сочетании с PPG, во 2й группе только терапию эстрогеном и гестагеном, 3я группа составила контрольную. В группе комбинированного лечения через 6 месяц было зарегистрировано снижение уровня фолликулостимулирующего гормона в 7,2 раза; увеличилось количество антральных фолликулов по данным ультразвукового исследования. У двух пациенток наступили спонтанные беременности, закончившиеся срочными родами, а у шести из семи женщин, вступивших в протокол ЭКО, наступила беременность с собственными яйцеклетками. Эти данные можно рассматривать как многообещающие и дальнейшие исследования позволят нам более детально изучить механизм действия стимуляторов эндогенного мелатонина у больных с низким овариальным резервом и ПНЯ.
Еще одним направлением изучения применения мелатонина в репродуктивной медицине является разработка сред для культивирования эмбрионов с добавлением данного гормона. Недавние работы показали, что эта методика, которую применяли у пациенток с неудачами ЭКО/ИКСИ, улучшила показатели оплодотворения, дробления, качества эмбриона и бластоцисты по сравнению с контрольной группой. Частота биохимической и клинической беременности была значительно выше, чем в группе контроля, что позволяет рассматривать дополнительное введение мелатонина в среду как перспективную стратегию при неудачах ЭКО [41,42].
Таким образом, клиническое применение мелатонина для лечения различных гинекологических патологий может стать новой перспективной областью репродуктивной медицины. Положительный эффект данного гормона как мощного антиоксиданта поможет многим пациенткам в достижении ремиссии таких гинекологических заболеваний как СПЯ, метаболический синдром репродуктивного возраста, эндометриоз. Лечение мелатонином может значительно улучшить результаты применения ЭКО, особенно в группе пациенток с ПНЯ, истощением овариального резерва и низкими показателями качества эмбрионов.
Авторы:
Андреева Елена Николаевна, д.м.н., профессор, директор института репродуктивной медицины, зав. отделением эндокринной гинекологии НМИЦ эндокринологии Минздрава России [Elena N. Andreeva, MD, PhD, professor], адрес: 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia] ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8425-0020.
Абсатарова Юлия Сергеевна, к.м.н. старший научный сотрудник отделения эндокринной гинекологии НМИЦ эндокринологии Минздрава России [Yulia S.Absatarova, MD, PhD]; адрес: 117036, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0696-5367.
Участие авторов:
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?