ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ ПРЕПАРАТА ПИНЕАМИН
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?
А.Т. Селезнева , Н.А. Бурова , О.А. Аболонина
Синдром истощения яичников (СИЯ) – это патологический симптомокомплекс, включающий вторичную аменорею, бесплодие, повышение уровня гонадотропинов, вегетососудистые нарушения у женщин моложе 40 лет с наличием менструальной и репродуктивной функцией в прошлом. Частота СИЯ в популяции составляет 1,5 %, а в структуре вторичной аменореи – до 10 % [1,2,3]. Существует ряд теорий, объясняющих причины истощения яичников: пре- и постпубертатная деструкция ооцитов яичников, хромосомные аномалии, аутоиммунные расстройства и др. Точная природа преждевременного выключения функции яичников неясна. Это состояние описывается как «многофакторный синдром», в развитии которого могут принимать участие генетические факторы, ферментопатии (галактоземия), аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные факторы внешней среды, а также дефекты в структурах гонадотропинов и/или их действия [4,5,6]. Хронический сальпингоофорит (ХСО) является преобладающей нозологической формой воспалительных заболеваний внутренних половых органов и в структуре всех гинекологических заболеваний составляет 65-68% [8]. Морфологические и функциональные изменения в органах репродуктивной системы при воспалении обусловливают патологическую афферентацию в отделы ЦНС, регулирующие гипоталамогипофизарно-яичниковую систему. В результате этих изменений происходит снижение эндокринной функции яичников, при котором нередко нарушается процесс овуляции, снижается продукция эстрогенов и прогестерона, а эпизоды обострения ХСО способствуют образованию соединительной ткани в яичнике, что клинически проявляется вторичным СИЯ [9].
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности комплекса низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, выделенных из эпифиза (PPG – polypeptides of pineal gland), у женщин с нейровегетативными расстройствами и снижением уровня гонадотропинов на фоне вторичного преждевременного истощения яичников.
Материалы и методы исследования: Под нашим наблюдением находились 45 пациенток репродуктивного возраста, разделенных на 2 группы. Группу сравнения составили 25 пациенток, объем лечебных мероприятий, которых предусматривал менопаузальную гормональную терапию (МГТ) препаратом Эстрадиол 2 мг + Дидрогестерон 10 мг (Фемостон® 2/10, Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., Нидерланды) по 1 таблетке в день в циклическом режиме.
Основную группу составили 20 пациенток, которым проводили комбинированную терапию, включающую помимо МГТ, препарат полипептидов PPG (Пинеамин® 10 мг, ООО «ГЕРОФАРМ», Россия). Препарат Пинеамин® вводился однократным курсом внутримышечно в дозе 10 мг в течение 10 дней с 16-17 дня первого цикла. В зависимости от выраженности нейровегетативных проявлений и уровня ФСГ некоторым пациенткам курс повторяли через 3 мес.
Выбор препарата PPG был обусловлен тем, что он способен восстановить функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза, тем самым увеличивая продукцию эндогенного мелатонина. Основываясь на значительной роли эндогенного мелатонина в регуляции функции репродуктивной системы, заключающуюся в активации гонадоингибирующих (GnIH) нейронов, расположенных в гипоталамусе и тормозящее действие GnIH на синтез кисспептина (KISS) в одноименных нейронах, входящих в группу KNDy –нейронов гипоталамуса [1], а также опыт применения препарата Пинеамин® у женщин в менопаузе [2, 3] и принимая во внимание, что симптоматика СИЯ схожа с ранней менопаузой, а наличие ХСО усугубляет патологическую передачу нервных импульсов от периферических нейронов к центральным, усугубляя проявление нейровегетативных расстройств, мы применили его у женщин в репродуктивном периоде.
Критериями включения в исследование стали:
Выраженность вегетососудистых нарушений у пациенток (приливы, головные боли, колебания АД, перепады настроения, раздражительность, сердцебиение в покое и тд.) оценивалась по менопаузальному индексу Куппермана (МИК). Особенности вегетативной реактивности обследуемых женщин изучались по данным анализа электроэнцефалограммы с помощью программно-аппаратного комплекса «Нейрон-спектр» («Нейрософт») с оценкой частотно-амплитудных показателей основных ритмов ЭЭГ (альфа-, бета-, тета- и дельта-ритма) в состоянии спокойного расслабленного бодрствования. Всем пациенткам определялись уровни ФСГ и эстрадиола в периферической крови. Для оценки объема яичников и обедненности фолликулярного аппарата выполнялось УЗИ органов малого таза на аппарате GE LOGIQ E9. Полученные данные сопоставлены с аналогичными показателями 27 здоровых женщин-добровольцев репродуктивного возраста (в первую фазу менструального цикла). Исследования проводились перед началом лечения и через 6 месяцев после комбинированной терапии. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программного обеспечения «EXCEL 2010» с использованием методов вариационной статистики, параметрического и непараметрического анализа; достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем доверительной вероятности 95 % (р< 0,05).
Результаты исследования и их обсуждение Средний возраст обследованных пациенток основной группы составил 35 ±1,8 лет, группы сравнения - 36±1,3 лет. Степень выраженности вегетососудистых симптомов по МИК в основной группе и группе сравнения достоверно не отличалась и составила более 40 баллов. На ЭЭГ в 95% случаев отмечался высокоамплитудный, низкочастотный альфа-ритм, склонный к гиперсинхронн (р<0,05). Отмечалось также незначительное усиление тета-активности в передних отделах мозга. Средние амплитуда и частота тета-колебаний в 1,7 раз превышали в контрольной группе здоровых женщин. При проведении реакции на открывание глаз уменьшения амплитудно-частотных характеристик альфа-ритма не произошло в 92,5% случаев, что указывало на отсутствие регуляторного взаимодействия коры головного мозга с подкорковыми центрами (табл.1).
Таблица 1. Исходные показатели нейровегетативных нарушений и гормонального профиля у обследованных пациенток
|
Количество обследованных (n): |
МИ Куппермана (М±m) |
ЭЭГ амплитуда мкВ /частота Гц (М±m) |
ФСГ мЕд/л (М±m) |
Эстрадиол пг/мл (М±m) |
УЗИ (М±m) |
|||
|
альфа-ритм |
бета-ритм |
Тета-ритм |
фолликулы в срезе |
Объем яичников |
||||
|
n=20 человек (Основная группа) |
*46,5± 11,5 |
*54,1± 2,36 /9,8±0,07 |
*38,2± 1,37 /20,3±0,35 |
*44,18± 5,32 /4,08±0,3 |
*65,1± 25,9 |
*43,3± 1,57 |
*1,5± 0,19 |
*2,7± 0,13 |
|
n=25 человек (группа сравнения) |
*47,2± 10,3 |
*53,4± 1,96 /9,2±0,1 |
*39,1± 1,43 /19,8±0,27 |
*45,14± 6,12 /3,98±0,2 |
*66,4± 24,6 |
*44,8± 1,61 |
1,3*2± 0,16 |
*2,56± 0,14 |
|
n=27 (группа контроля) |
**3,2±1,3 |
**28,9± 1,27 /10,1±0,3 |
**20,3± 1,13 /17,7±0,08 |
**26,3± 3,17 /6,5±0,18 |
**7,05± 4,25 |
**107,52± 7,74 |
**9,44± 0,25 |
**6,63± 0,29 |
*(p=0.651835) – статистически не значимые различия для основной группы и группы сравнения
** (p=0.000000) – статистически значимые различия для группы контроля
Из представленных в таблице данных видно, что значения ФСГ в основной группе были высокими и в 9 раз превышали показатели здоровых женщин, а уровни эстрадиола в 1,7 раза были ниже, чем показатели контрольной группы (р<0,05). Изменения гормонального фона, характерные для СИЯ подтверждались и данными УЗИ органов малого таза, где визуализировались единичные фолликулы и снижение объема яичников в 2,5 раза относительно здоровых обследованных (р<0,05). По-видимому, снижение в 6 раз количества определяемых фолликулов при СИЯ по данным УЗИ, может свидетельствовать о формировании соединительной ткани в яичниках, как следствие хронического воспалительного процесса в придатках матки.
После курса проведённой комбинированной терапии все пациентки основной группы отмечали купирование приливов, головных болей, колебаний АД, сердцебиений в покое, а у пациенток группы сравнения данная симптоматика сохранялась у 6 (24%) пациенток. Сохраняющиеся перепады настроения и раздражительность отмечали 2 (10%) пациентки, что в 3,2 раза меньше, чем в группе сравнения – 8 (32%) (р<0,05). Использование комбинированной терапии МГТ и PPG, обусловило достоверное снижение МИК в обеих группах (p=0.015426), но в основной группе менопаузальный индекс Купермана оказался в 1,5 раз ниже, чем в группе сравнения (таб.2).
Таблица 2. Нейровегетативные показатели пациенток в динамике
|
Количество обследованных (n): |
МИ Куппермана (М±m) |
ЭЭГ амплитуда мкВ /частота Гц (М±m) |
||
|
альфа-ритм |
бета-ритм |
Тета-ритм |
||
|
n=20 человек (Основная группа) до лечения |
*46,5±11,5 |
*54,1±2,36 /9,8±0,07 |
*38,2±1,37 /20,3±0,35 |
44,18±5,32 /4,08±0,3 |
|
n=20 человек (Основная группа) после лечения |
*, **9,5±9,5 |
*33,7±2,13 /11,9±0,04 |
*, **24,3±3,05 / 16,2±0,48 |
*, **32,17±3,41 / 5,9±0,25 |
|
n=25 человек (группа сравнения) до лечения |
*47,2±10,3 |
*53,4±1,96 /9,2±0,1 |
*39,1±1,43 /19,8±0,27 |
*45,14±6,12 /3,98±0,2 |
|
n=25 человек (группа сравнения) после лечения |
*, **17,2±8,5 |
*43,2±2,06 /10,2±0,12 |
*, **30,2±2,02 / 17,1±0,32 |
*, **42,33±4,21 / 5,1±0,05 |
|
n=27 (группа контроля) |
*3,2±1,3 |
*28,9±1,27 /10,1±0,3 |
*20,3±1,13 /17,7±0,08 |
*26,3±3,17 /6,5±0,18 |
**(p=0.549068) – статистически не значимые различия между основной группой и группой сравнения; *(p=0.000113) – статистически значимые различия в пределах исследуемых групп
К 6 месяцу лечения отмечалось восстановление биоэлектрической активности головного мозга у 93% пациенток. Амплитуда альфа-волн в основной группе уменьшилась в 1,6 раза, а частота увеличилась в 1,3 раза (р<0,05), что в 1,3 раза было меньше, чем у пациенток группы сравнения и приближалось к показателям здоровых женщин (р<0,05). Произошла нормализация бета-ритма и выравнивание амплитуды тета-колебаний (р<0,05), причем показатели пациенток основной группы при отсутствии достоверных отличий (p=0.051778) были меньше в 1,3 раза, чем показатели группы сравнения. При проведении реакции на открывание-закрывание глаз уменьшения амплитудно-частотных характеристик альфа-ритма у пациенток группы сравнения произошло в 69,8% случаев, что на 15,4% меньше, чем у пациенток основной группы - 85,2% (р<0,05). Выявленные изменения показателей биоэлектрической активности головного мозга указывали на восстановление регуляторного взаимодействия коры головного мозга с подкорковыми центрами.
Оценка уровней гормонального профиля у пациенток с вторичным СИЯ после окончания лечения выявила снижение концентрации ФСГ в основной группе в 7,2 раза и в группе сравнения в 5,6 раз, причем показатели основной группы превышали норму всего в 1,2 раза, против 1,7 раза в группе сравнения (р<0,05) (таб.3).
Таблица 3. Динамика гормональных маркеров у пациенток с вторичным СИЯ
|
Количество обследованных (n): |
ФСГ мЕд/л (М±m) |
Эстрадиол пг/мл (М±m) |
|
n=20 человек (Основная группа) до лечения |
*65,1±25,9 |
*43,3±1,57 |
|
n=20 человек (Основная группа) после лечения |
*,**9,02±2,18 |
*,**103,3±6,28 |
|
n=25 человек (группа сравнения) до лечения |
*66,4± 24,6 |
*44,8±1,61 |
|
n=25 человек (группа сравнения) после лечения |
*,**12,01±1,03 |
*,** 101,12±5,37 |
|
n=27 (группа контроля) |
*,**7,05±4,25 |
*,**107,52± 7,74 |
(p=0.037520) – статистически значимые показатели в исследуемых группах
**(p=0.682022) – статистически не значимые показатели по отношению к группе контроля
Достоверных различий в уровнях ФСГ и эстрадиола у пациенток основной группы и группы сравнения после проведенного лечения не было выявлено, однако уровни эстрадиола в исследуемых группах повысились в 2,3 раза и приближались к показателям здоровых женщин (р<0,05).
Данные УЗИ органов малого таза через 6 месяцев от начала лечения выявили увеличения количества премордиальных фолликулов в основной группе в 4,9 раза, а в группе сравнения в 2,6, причем в основной группе данный показатель в 2,1 раза превышал показатели группы сравнения и приближался к показателям здоровых женщин (р<0,05) (таб.4).
Таблица 4. УЗИ критерии вторичного СИЯ в процессе лечения
|
Количество обследованных (n): |
УЗИ (М±m) |
|
|
фолликулы в срезе |
Объем яичников |
|
|
n=20 человек (Основная группа) до лечения |
1,5±0,19 |
2,7±0,13 |
|
n=20 человек (Основная группа) после лечения |
7,3±0,24 |
5,48±0,25 |
|
n=25 человек (группа сравнения) |
1,32±0,16 |
2,56±0,14 |
|
n=25 человек (группа сравнения) после лечения |
3,5±0,26 |
4,12±0,31 |
|
n=27 (группа контроля) |
9,44±0,25 |
6,63±0,29 |
(p=0.000000) - статистически значимые показатели в исследуемых группах
Объем яичниковой ткани в результате различных вариантов лечения достоверно увеличивался в обеих группах, однако в основной группе его значение было в 1,3 раза больше, чем в группе сравнения и всего лишь в 1,2 раза меньше, чем у здоровых женщин, против 1,6 в группе сравнения (р<0,05). Оценка объема и фолликулярного аппарата яичников показала, что на фоне комбинированного медикаментозного лечения у пациенток с вторичным СИЯ и ХСО происходит увеличение размеров яичника и появляются достаточное количество фолликулов как для регуляции менструального цикла, так и для возможности наступления беременности с собственными яйцеклетками в протоколах ЭКО.
Отдаленные результаты исследования показали, что у пациенток и основной группы и группы сравнения восстанавливался менструальный цикл, но в программах ЭКО в группе сравнения отмечался менее выраженный эффект (из 10-и вступивших в ЭКО, перенос ооцитов полученных из своих яйцеклеток осуществлен только у 2-х пациенток). Тогда как в основной группе у 2-х пациенток наступили спонтанные беременности, которые закончились родами в срок, а из 7 пациенток, вступивших в протокол ЭКО - у 6-и беременность наступила с собственными яйцеклетками.
Таким образом, в результате проведенного исследования выявлено, что комбинированное применение МГТ (Фемостон® 2/10) и комплекса PPG (Пинеамин®) у пациенток с вторичным СИЯ и ХСО привело к выраженному клиническому эффекту в виде уменьшения соматических и вегетативных нарушений, что обусловило достоверное снижение МИК в 4,9 раза. На фоне устранения вегетативной дисфункции и изменений биоэлектрической активности головного мозга наблюдалось более быстрое восстановление функции вегетативной и центральной нервной системы у 93% пациенток. Восстановление передачи нервных импульсов от периферических нейронов к центральным, снижение активности GnIH нейронов за чет повышения секреции эндогенного мелатонина на фоне комбинированной терапии МГТ + PPG привело к снижению уровней ФСГ с превышением нормы всего в 1,2 раза и повышению уровней эстрадиола в 2,3 раза относительно показателей здоровых женщин. Выравнивание гормонального фона оказало влияние на фолликулогенез и механизм его стимуляции, что характеризовалось усилением процесса рекрутинга примордиальных фолликулов в 4,9 раза, способствовуя наступлению беременности как спонтанной, так и в протоколах ЭКО. Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать применение комбинации Femoston® 2/10 и Пинеамин® в комплексном лечении вторичного преждевременного истощения яичников на фоне хронического сальпингоофарита.
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?