ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ ПРЕПАРАТА ПИНЕАМИН
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?
А.С. Аль-Шукри1, Р.В. Роживанов2, А.В. Яковлев 3,4, К.Е. Гайдайчук2, М.К. Францишевская1, А.Г. Борискин1
1. ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова», г. Санкт-Петербург
2. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, г. Москва
3. ФГБОУ ВО МЗ РФ «Алтайский государственный медицинский университет»; г. Барнаул
4. ООО Клинико-диагностический центр «Клиника Доктора Кулик», поликлиническая база АГМУ г. Барнаул
Обоснование. В последнее время проводится непрерывный научный поиск новых препаратов для улучшения фертильности и качества жизни мужчин. Одним из таких препаратов является Пинеамин, представляющий собой комплекс водорастворимых полипептидных фракций эпифиза крупного рогатого скота, который оценивается в данном исследовании.
Цель. Оценить динамику показателей качества эякулята и симптомов, ассоциированных со старением мужчины, на фоне применения препарата Пинеамин в сравнении с конкурентным вмешательством – применением препарата L-карнитин.
Методы. В пилотное многоцентровое рандомизированное в параллельных группах интервенционное сравнительное проспективное исследование было включено 60 мужчин с патозооспермией, разделенных на две сопоставимые группы (Пинеамин и L-карнитин). Период исследования с мая 2023 по декабрь 2024 г. Проводилось определение параметров спермограммы и анкетирование опросником AMS исходно и после 3 мес. сравниваемой терапии.
Результаты. В группе пациентов, получавших Пинеамин, были выявлены статистически значимые различия во всех исследуемых показателях качества эякулята до и после терапии. В группе пациентов, получавших L-карнитин, были выявлены статистически значимые различия только в показателях подвижности сперматозоидов. При сравнении величин изменения исследуемых параметров между группами были выявлены статистически значимые различия во всех изучаемых показателях качества эякулята. Величины изменения исследуемых параметров были более выраженными в группе Пинеамина, являлись клинически значимыми и составили в среднем 24(95%ДИ 12;36) млн/мл для концентрации, 18(95%ДИ 12;25)% для подвижности и 2(95%ДИ 1,5;3,0)% для морфологически нормальных форм сперматозоидов. Изменения величин исследуемых параметров в группе L-карнитина не являлись клинически значимыми. Уменьшение симптомов, ассоциированных со старением мужчины, в группе Пинеамина являлось статистически значимым, в то время как в группе L-карнитина этого не наблюдалось. Различия между величинами изменения симптомов, ассоциированных со старением мужчины, в группах Пинеамина и L-карнитина статистически значимы. Уменьшение симптомов, ассоциированных со старением мужчины в группе Пинеамина составило -3(95%ДИ -4;-1) балла. Нежелательные явления не отмечались.
Заключение. Использование препарата Пинеамин может быть перспективным в лечении мужчин с патозооспермией, а также облегчении симптомов, ассоциированных со старением.
Ключевые слова: мужчины; эякулят; Пинеамин
В настоящее время бесплодие является распространенной не только медицинской, но и социально-демографической проблемой [1]. Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения бесплодием страдают около 17,5% людей во всем мире [2,3]. На долю мужского фактора инфертильности приходится от 30 до 50% [2]. При этом в 30-40% случаев не удается выявить этиопатогенетические факторы мужского бесплодия, что значительно затрудняет лечение [4]. В последнее время проводится непрерывный научный поиск новых препаратов для улучшения мужской фертильности и уменьшения симптомов, ассоциированных с андрогенодефицитом, вызванным повышением возраста. Для улучшения репродуктивной функции разработаны методы лечения с использованием антиэстрогенов, гонадотропинов, а для профилактики преждевременного старения организма и связанными с данным состоянием симптомами применяются препараты тестостерона [5,6]. Однако их применение сопряжено с рядом противопоказаний и рисков [6]. Неспецифические препараты, такие как антиоксиданты и аминокислоты в исследованиях характеризуются разной степенью эффективности [7,8]. Одним из таких неспецифических препаратов является L-карнитин [9]. В некоторых исследованиях демонстрируется его эффективность в отношении астенозооспермии [9], однако часть работ указывает, что достигнутый эффект сопоставим с плацебо [10]. Поэтому мы выбрали данный препарат в качестве конкурентного вмешательства. Основным препаратом исследования является Пинеамин, представляющий собой комплекс водорастворимых полипептидных фракций эпифиза крупного рогатого скота. Пептиды пинеалоцитов, входящие в состав Пинеамина, стимулируют секрецию эндогенного мелатонина эпифизом. Мелатонин – индолоподобный нейрогормон шишковидной железы, который контролирует множество физиологических функций, выходящих далеко за рамки регуляции циркадного ритма [11].
Пинеамин с 2016 года успешно применяется в гинекологической практике [12-15]. Например, была установлена эффективность Пинеамина в лечении преждевременной недостаточности яичников [12,13,15]. Кроме того, при оценке действия препарата в отношении симптомов, ассоциированных со старением у женщин, было установлено, что Пинеамин является эффективным средством для облегчения тяжести климактерических симптомов в менопаузе более 1 года после последней менструации, а также установлена его высокая терапевтическая активность в лечении нейровегетативных проявлений климактерического синдрома [16]. Большинство данных эффектов проявляются на 90-й день после начала лечения, что свидетельствует о продолжительном механизме воздействия препарата Пинеамин [17].
При этом кагортных исследований применения Пинеамина у мужчин не проводилось, опубликован лишь единичный клинический случай его использования при гипогонадизме с положительным результатом [18]. Однако в литературе описаны значимые благоприятные эффекты эндогенного мелатонина на репродуктивное здоровье мужчин [18]. Эндогенный мелатонин за счет активации StaR-белка (Steroidogenic acute regulatory protein) отвечает за транспорт холестерина в митохондрии клеток Лейдига, тем самым инициирует стероидогенез, опосредует противовоспалительный и протективный эффект, восстанавливая гемато-тестикулярный барьер, повышая активность антиоксидантных систем, нивелируя вызванные окислительным стрессом воздействия активных форм кислорода на сперматозоиды [11, 18-20]. Кроме того, мелатонин предупреждает развитие ассоциированных c возрастом заболеваний у мужчин (метаболического синдрома, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний) [11].
Учитывая высокую эффективность препарата Пинеамин в повышении женской фертильности и снижении нейровегетативных проявлений климактерического синдрома, а также вышеописанные положительные эффекты эндогенного мелатонина на репродуктивное здоровье мужчин, большой интерес представляет исследование Пинеамина у мужчин, что и обусловило акутальность предпринятой работы.
Оценить динамику показателей качества эякулята и симптомов, ассоциированных со старением мужчины на фоне применения препарата Пинеамин в сравнении с конкурентным вмешательством – применением препарата L-карнитин.
Дизайн исследования
Пилотное многоцентровое рандомизированное в параллельных группах интервенционное сравнительное проспективное исследование.
Критерии соответствия
Критерии включения: возраст 18-50 лет, мужской пол, патозооспермия.
Критерии невключения: Криптозооспермия, азооспермия, варикоцеле, носительство антиспермальных антител, носительство урогенитальных инфекций, гипотиреоз, тиреотоксикоз, гиперпролактинемия, гипогонадизм, гиперкортицизм, сахарный диабет, морбидное ожирение, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, тяжелая аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия, травмы головного мозга, инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 12 месяцев, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, рак предстательной железы, яичек, психические заболевания, эпилепсия, деменция, болезнь Альцгеймера, острые воспалительные заболевания, неполное восстановление после хирургического вмешательства, период реабилитации после оперативного вмешательства или хирургическое вмешательство, назначенное на время участия пациента в исследовании, наличие в анамнезе предшествующего негативного опыта репродуктивной реабилитации, запланированные на время исследования, но не предусмотренные протоколом методы диагностики и лечения, которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования, наличие в настоящий момент или в анамнезе (за два года до первого применения исследуемого препарата) сведений об алкоголизме, наркотической, лекарственной зависимости и/или токсикомании, участие пациента в другом клиническом исследовании, применение любых экспериментальных или рутинных препаратов или устройств медицинского назначения в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата, недееспособность пациента.
Критерии исключения: невыполнение программы исследования, непереносимость или аллергические реакции, возникшие при применении препарата исследования и/или препарата сравнения.
Условия проведения
Медицинские данные собирались в Поликлинике с клинико-диагностическим центром при Первом медицинском университете им. акад. И.П. Павлова, ООО Клинико-диагностическом центре «Клиника Доктора Кулик», поликлинической базе АГМУ г. Барнаул.
Продолжительность исследования
Период сбора материала с мая 2023 по декабрь 2024 г. Данные собирались двукратно.
Описание медицинского вмешательства
Осуществлялся забор эякулята в стерильные контейнеры путем мастурбации (половое воздержание 3-5 суток) исходно и через 3 месяца лечения. Пациентам основной группы назначался препарат Пинеамин – десятидневными курсами ежедневных внутримышечных инъекций в дозе 10 мг на инъекцию, по одному курсу 1 раз в 30 дней, всего 3 курса. Пациентам контрольной группы назначался препарат L-карнитин перорально ежедневно в суточной дозе 500 мг длительностью 3 месяца.
Основной исход исследования
Основным исходом исследования является получение данных о динамике показателей качества эякулята.
Дополнительные исходы исследования
Дополнительным исходом исследования является получение данных о динамике симптомов, ассоциированных со старением мужчины.
Анализ в подгруппах
Проводился анализ данных обследования групп пациентов исследуемого препарата и препарата конкурентного вмешательства.
Методы регистрации исходов
Оценка спермограмм осуществлялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ, 2010 г. [21].
Проводилось анкетирование пациентов опросником симптомов, ассоциированных со старением мужчины AMS [22].
Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки: исследование пилотное, объем выборки предварительно не рассчитывался.
Рандомизация: методом подбора пары.
Маскирование: не применялось.
Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 13.0); данные представлены в виде медиан, границ интерквартильного отрезка и 95% доверительного интервала; сравнение групп осуществлялось непараметрическими методами с использованием теста Вилкоксона и U-критерия Манна-Уитни. Базовый уровень статистически значимости в медицинских исследованиях составляет p<0,05, но в представляемом исследовании проводились множественные сравнения, по этому применялась поправка Бонферрони.
Объекты (участники) исследования
В исследование было включено 30 мужчин в основную группу (Пинеамин) и 30 мужчин - в контрольную (L-карнитин). Группы были сопоставимы по антропометрическим и изучаемым параметрам, таблица 1.
Таблица 1. Исходные данные групп на момент включения в исследования.
|
Показатель |
Пинеамин (n=30) |
L-карнитин (n=30) |
p |
|
Возраст, лет |
38[32;42] |
34[32;41] |
0,467 |
|
ИМТ, кг/м2 |
26,5[25,2;27,1] |
25,4[24,3;26,8] |
0,138 |
|
Концентрация сперматозоидов, млн/мл |
20[12;31] |
19[16;27] |
0,458 |
|
Подвижность сперматозоидов А+В, % |
41[24;54] |
29[23;34] |
0,027 |
|
Морфологически нормальные формы сперматозоидов, % |
2,5[2,0;3,5] |
3,0[2,5;3,5] |
0,077 |
|
Анкетирование AMS, балл |
22[19;27] |
21[19;33] |
0,900 |
Примечания: U-критерий Манна–Уитни; данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка. ИМТ – индекс массы тела. Применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,01.
Основные результаты исследования
В группе пациентов, получавших Пинеамин, были выявлены статистически значимые различия в показателях качества эякулята до и в исходе терапии, таблица 2. Все исследуемые показатели улучшились.
Таблица 2. Динамика показателей в группе Пинеамина.
|
Показатель |
Исходно (n=30) |
Через 3 мес (n=30) |
p* |
|
Концентрация сперматозоидов, млн/мл |
20[12;31] |
31[22;68] |
<0,001 |
|
Подвижность сперматозоидов А+В, % |
41[24;54] |
63[45;76] |
<0,001 |
|
Морфологически нормальные формы сперматозоидов, % |
2,5[2,0;3,5] |
5,0[3,5;6,0] |
<0,001 |
Примечания: тест Вилкоксона; данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка. Применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,025.
В группе пациентов, получавших L-карнитин, были выявлены статистически значимые различия в показателях подвижности сперматозоидов (улучшилась) до и в исходе терапии, таблица 3.
Таблица 3. Динамика показателей в группе L-карнитина.
|
Показатель |
Исходно (n=30) |
Через 3 мес (n=30) |
p* |
|
Концентрация сперматозоидов, млн/мл |
19[16;27] |
21[18;29] |
0,137 |
|
Подвижность сперматозоидов А+В, % |
29[23;34] |
31[26;38] |
0,018 |
|
Морфологически нормальные формы сперматозоидов, % |
3,0[2,5;3,5] |
3,0[3,0;4,0] |
0,205 |
Примечания: тест Вилкоксона; данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка. Применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,025.
При сравнении величин изменения исследуемых параметров были выявлены статистически значимые различия во всех изучаемых показателях качества эякулята, таблица 4.
Таблица 4. Величины изменений исследуемых параметров.
|
Показатель |
Пинеамин (n=30) |
L-карнитин (n=30) |
p |
|
Концентрация сперматозоидов, млн/мл |
12[4;38] |
1[-1;2] |
<0,001 |
|
Подвижность сперматозоидов А+В, % |
19[7;33] |
2[-1,0;4,0] |
<0,001 |
|
Морфологически нормальные формы сперматозоидов, % |
2,5[1,0;3,5] |
0,0[0,0;1,0] |
<0,001 |
Примечания: U-критерий Манна–Уитни; данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка. ИМТ – индекс массы тела. Применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,025.
Величины изменения исследуемых параметров были более выраженными в группе Пинеамина. Изменения величин исследуемых параметров в группе Пинеамина также являлись клинически значимыми и составили в среднем 24(95%ДИ 12;36) млн/мл для концентрации, 18(95%ДИ 12;25)% для подвижности и 2(95%ДИ 1,5;3,0)% для морфологически нормальных форм сперматозоидов. Изменения величин исследуемых параметров в группе L-карнитина не являлись клинически значимыми и составили в среднем 0,5(95%ДИ -1;2) млн/мл для концентрации, 2,5(95%ДИ -0,5;6)% для подвижности и 0,0(95%ДИ 0,0;0,5)% для морфологически нормальных форм сперматозоидов.
Дополнительным результатом исследования являлось статистически значимое уменьшение симптомов, ассоциированных со старением мужчины, в группе Пинеамина (балл AMS исходно 22[19;27], в динамике 19[18;29], p<0,001, тест Вилкоксона), в то время как в группе L-карнитина статистически значимого уменьшения симптомов, ассоциированных со старением мужчины, выявлено не было (балл AMS исходно 21[19;33], в динамике 21[20;33], p=0,067, тест Вилкоксона). Величина изменения симптомов, ассоциированных со старением мужчины в группе Пинеамина составила -1[-4;0], а в группе L-карнитина 0[-1;1], различия статистически значимы, p<0,001, U-критерий Манна–Уитни.
Уменьшение симптомов, ассоциированных со старением мужчины в группе L-карнитина не являлось клинически значимым и составило в среднем 0(95%ДИ 0;1) балл. В группе Пинеамина эта величина составила -3(95%ДИ -4;-1) балл, клиническое значение такого изменения дискуссионно.
Нежелательные явления
Не отмечались.
Резюме основного результата исследования
При использовании Пинеамина результаты динамики показателей качества эякулята и симптомов, ассоциированных со старением мужчины лучше таковых, чем при применении L-карнитина.
Обсуждение основного результата исследования
Так как исследование препарата Пинеамин на мужской популяции проведено впервые, сравнить полученные результаты с данными других исследователей не представляется возможным. При этом в литературе представлены работы, проведенные на российской популяции мужчин, в которых изучалось воздействие неспецифических препаратов на показатели качества эякулята [23,24]. Так, оценивались величины изменений концентрации, подвижности и морфологии сперматозоидов на фоне применения комплекса антиоксидантов, которые составили -2[-4;3] млн/мл, 14[3;21]% и 0[-1;1]%, соответственно [24]. Кроме того, эти же изменения оценивались на фоне лечения ожирения препаратом Лираглутид, и они составили 2[0;4] млн/мл, 10[1;18]% и 1[0;2]%, соответственно [25]. Таким образом, результаты, достигнутые путем применения Пинеамина лучше в отношении концентрации и морфологии сперматозоидов и сопоставимы в отношении подвижности сперматозоидов.
«Золотым стандартом» в отношении коррекции симптомов, ассоциированных со старением мужчины, является андрогенная терапия препаратами тестостерона [5]. В недавнем исследовании, включившем 147 мужчин российской популяции, получавшем такую терапию, величина изменения балла AMS составила -8[-11; -6] за 6 месяцев и -10[-12; -8] за 12 месяцев [25]. В нашем исследовании эта величина составила -1[-4;0], что значительно ниже, но и наблюдение проводилось меньше – 3 месяца. Возможно, при более длительном сроке применения Пинеамина, эффект на симптомы, ассоциированные со старением мужчины, был бы более выраженным.
Ограничения исследования
Ограничением результатов исследования является то, что выборка пациентов была мала, и маскирование не проводилось, следовательно, в исследованиях с большей степенью доказательности выводы могут измениться. Для подведения окончательных итогов об эффективности и целесообразности медикаментозной терапии мужчин препаратом Пинеамин требуется проведение мультицентрового рандомизированного двойного-слепого проспективного плацебо-контролируемого исследования достаточной мощности.
Использование препарата Пинеамин может быть перспективным направлением в лечении мужчин с патозооспермией, а также облегчении симптомов, ассоциированных с повышением возраста.
Источник финансирования. Исследование выполнено при поддержке компании ООО «ГЕРОФАРМ», РФ.
Участие авторов. А.С. Аль-Шукри – разработка концепции исследования, набор групп исследования, сбор и обработка первичной информации исследования. Р.В. Роживанов – разработка концепции исследования, статистическая обработка полученных результатов. А.В Яковлев – набор групп исследования, сбор и обработка первичной информации исследования. К.Е. Гайдайчук - подготовка (набор) литературного материала. М.К. Францишевская – набор групп исследования, сбор и обработка первичной информации исследования. А.Г. Борискин – набор групп исследования, сбор и обработка первичной информации исследования.
Автор, ответственный за переписку:
Аль-Шукри Адель Сальманович, д.м.н. [Adel S. Al-Shukri, MD, PhD]; адрес: Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8 [address: 6‒8 Lev Tolstoy street, 197022 St. Petersburg, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6543-8589; eLibrary SPIN: 5024-2184; Scopus Author Id: 28367540300.
Соавтор:
Роживанов Роман Викторович, д.м.н. [Roman V. Rozhivanov, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036, Москва, улица Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-5386-4289; eLibrary SPIN: 8052-3310.
Соавтор:
Яковлев Андрей Владимирович, к.м.н. [Andrey V.Yakovlev, MD, PhD]; адрес: Россия, 656038 Алтайский край, Барнаул, проспект Ленина, 40/62; ORCID:009-0004-4489-2431 https://elibrary.ru/author_profile.asp?id=1268320.
Соавтор:
Гайдайчук Константин Евгеньевич [Konstantin E. Gaidaichuk, MD, PhD]; адрес: Россия 117036, Москва, улица Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0009-0006-6107-4494; eLibrary SPIN: 3384-1038.
Соавтор:
Францишевская Мария Кирилловна, к.м.н. [Maria K. Francishevskaya, MD, PhD]; адрес: Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8 [address: 6‒8 Lev Tolstoy street, 197022 St. Petersburg, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-0288-9777; eLibrary SPIN: 5235-3154; Scopus Author Id: 57208621303.
Соавтор:
Борискин Антон Геннадьевич, к.м.н. [Anton G. Boriskin, MD, PhD]; адрес: Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8 [address: 6‒8 Lev Tolstoy street, 197022 St. Petersburg, Russia]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-3377-3152; eLibrary SPIN: 1996-3731; Scopus Author Id: 59109652400.
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?