ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ ПРЕПАРАТА ПИНЕАМИН
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?
С.В. Юренева1, В.Г. Аверкова2
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. академика В.И. Кулакова» (дир. — академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Г.Т. Сухих) Минздрава России, Москва, Россия
2ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.И. Спасокукоцкого» ДЗМ (ГКБ № 50), Москва, Россия
Настоящая статья представляет собой обзор современной литературы, в котором отражены данные о новых взглядах на механизмы регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО) и генезе приливов жара, в том числе центральном с участием вазомоторных триггеров, и эффекторном с участием сосудистых факторов. А также о новых возможностях их патогенетической терапии, которые могут стать альтернативой МГТ. Описаны вероятные ассоциации приливов с полиморфизмом генов ферментов метаболизма эстрогенов, а также с заболеваниями, начало и развитие которых наблюдается в период менопаузального перехода и постменопаузе. Приливы жара могут иметь единые звенья патогенеза и связь с различными соматическими заболеваниями и неблагоприятными событиями в постменопаузе. Поэтому поиск средств их контроля и терапии являются важными, а исследования, посвященные этому, перспективными. С этой целью необходимо продолжить изучение патогенетических механизмов возникновения вазомоторных симптомов.
Ключевые слова : вазомоторные симптомы, патогенез приливов, KNDy нейроны, кисспептин, нейрокинин В, динорфин, вазомоторные триггеры, эффекторы.
Ignoti nulla curatio morbi. (Цельс)
Нельзя лечить болезнь, о которой ничего не известно.
Сегодня ученые предлагают перестать рассматривать приливы лишь как симптом менопаузы, который легко можно купировать приемом эстрогенсодержащих препаратов или просто дождаться его окончания [1]. Вазомоторные симптомы должны быть признаны частью единого патофизиологического процесса, сопровождающего климактерий, проявлением нейроэндокринной и сосудистой дисрегуляции. Такая позиция позволяет изменить вектор направления исследовательской мысли в сторону более глубокого изучения патогенеза приливов. Конечной целью этого будет создание альтернативных методов патогенетического лечения, что связано не только с социальной значимостью проблемы (около 75% женщин в период менопаузы испытывают приливы) и ограничениями в использовании МГТ у ряда пациенток. Знание всех центральных (нейроэндокринных) и периферических (сосудистых) механизмов возникновения вазомоторных симптомов позволят разработать оптимальные средства их контроля и, возможно, снизить риски ряда заболеваний, ассоциированных с менопаузальными изменениями ними и возникающих в постменопаузе.
В этой статье приведены последние и обобщенные научные сведения о регуляции репродуктивной системы и звеньях патогенеза менопаузальных приливов, а также основанных на этом перспективных методов их лечения.
Основной этиологический фактор возникновения приливов жара- нарушение механизмов температурной регуляции. Это связано с гормональными изменениями на фоне развития инволюционного дефицита эстрогенов у женщин или овариоэтомии. Доказательством служит появление приливов после двусторонней овариоэктомии у женщин репродуктивного возраста и у пациенток с диагнозом дисгенезии гонад после прекращения заместительной гормональной терапии, а также эффективность терапии препаратами эстрогенов [2]. Однако, роль этого гормона для вазомоторных симптомов не до конца изучена так же, как причины и пути их возникновения.
Определяющими в генезе приливов являются центральные механизмы, о чем заговорили еще в конце 70-х годов прошлого столетия, когда были получены данные о совпадении по времени очередного их эпизода с пиком секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [3]. Однако в дальнейших исследованиях было показано, что снижение уровня ЛГ и ответа гонадотрофов на гонадотропин-релизинг гормон (ГнРГ) не влияло на частоту возникновения приливов. Ученые предположили, что регулирующие высвобождение ЛГ события имеют отношение также и к контролю терморегуляции и способны инициировать появление вазомоторных симптомов [2, 4].
На сегодняшний день получено достаточно научных данных, подтверждающих влияние KNDy нейронов на терморегуляторные процессы, а также потенциальное воздействие их активности, в частности через сигнальный путь NKB-NK3R, на возникновение вазомоторных симптомов. Установлено, что нейроны этой группы претерпевают гипертрофию в ответ на снижение уровня эстрогенов как во время естественной менопаузы [6], так и после овариоэктомии [9]. В них происходит повышение экспрессии генов нейрокинина В и кисспептина, а также синтеза их м-РНК. Активированные в менопаузе KNDy нейроны можно считать вазомоторными триггерами. Подтверждают это полученные в ходе недавнего исследования данные, где синтетический NKB вводили внутривенно молодым здоровым женщинам. В результате они испытывали те же приливы жара, что и женщины в менопаузе [10]. Блокаторы вазомоторных триггеров могут стать перспективными средствами терапии менопаузальных приливов. В двух плацебо-контролируемых исследованиях антагонисты рецептора нейрокинина В (NK3R), препараты, названные Fezolinetant (ESN-364) и Pavinetant (MLE-4901), уже показали свою эффективность в ходе II-ой фазы клинических исследований [11, 12]. При этом, Pavinetant (MLE-4901) продемонстрировал ряд положительных воздействий на качество сна. В дополнение к этому он способен снижать частоту сердечных сокращений и влиять на симптомы спонтанной гипертензии [13].
Секреторная активность KNDy нейронов происходит в пульсирующем режиме, подобно нейронам ГнРГ. Контроль над этим осуществляют стимулирующее влияние NKB и тормозное влияние Dyn. Таким образом KNDy представляют собой саморегулирующую систему за счет экспрессии NKB-рецептора (NK3R) и κ-опиоидного рецептора (κ-OR) для Dyn [14]. Существует также паракринный механизм, когда KNDy нейроны посредством передачи сигналов через рецепторный канал NKB-NK3R активируют соседние клетки, потенцируя свое действие [15]. Важную роль играет их синхронная активность, которая осуществляется благодаря взаимодействию через щелевые межнейрональные контакты. Доказательством этого служит то, что мутация в гене коннексина-36, участвующего в образовании щелевого контакта между нейронами, приводит к гипогонадотропному гипогонадизму у людей [15,16].
Важная роль нейропептидов, высвобождаемых KNDy нейронами, для репродуктивной системы подтверждается целым рядом исследований. Мутации в хромосомном локусе гена TAC3 (кодирующего NKB3) и его рецептора TAC3R (кодирующего NKB3R), связаны с нарушением полового созревания и гипогонадотропным гипогонадизмом [17]. Система динорфина и его κ-опиоидного рецептора (κ-OR) осуществляет отрицательную обратную связь от прогестерона и эстрогенов на секрецию ГнРГ благодаря экспрессии их рецепторов на поверхности нейронов Dyn [18], а количество экспрессирующих клеток препродинорфина снижается у женщин в постменопаузе [19]. В настоящее время существует предположение, что белок семейства макорина-3 (кодируется геном MKRN3), который участвует в процессах убиквинирования (детоксикация и инактивация белка путем связывания с молекулой убиквина), может быть коэкспрессирован в KND-нейронах наряду с нейрокинином В, кисспептином и динорфином [7]. Мутация этого гена вызывает преждевременное половое созревание у человека [20].
Вопрос о регуляции ГГЯО, в том числе о механизмах реализации KNDy нейронами обратной связи от половых стероидов, до сих пор остается предметом дискуссий и научного поиска. Однако их понимание позволит разобраться в процессах возникновения патологических состояний, сопровождающих менопаузу, где механизмы обратной связи продолжают действовать.
Исследования подтверждают наличие нейронов кисспептина в различных областях гипоталамуса у большинства млекопитающих, в том числе у человека, тогда как нейроны KNDy локализуются только в области инфундибулярного ядра [21]. Однако пока нет четких данных о том, каким образом этими нейронами опосредуется обратная связь от половых стероидов. Lehman и соавторы предположили, что оба вида обратной связи (положительную и отрицательную) опосредуют одни и те же нейроны группы KNDy с решающей ролью концентрации эстрогенов на протяжении менструального цикла [6, 22]. Более низкие их концентрации в начале фолликулярной фазы активируют преимущественно ядерные ЭР с отрицательным воздействием на функцию KNDy нейронов. Высокие концентрации Е2 в предовуляторный период, благодаря его выработке доминантным фолликулом, активируют на поверхности KNDy нейронов мембранные рецепторы эстрогенов, ответственные, как известно, за их быстрые эффекты. В результате этого отрицательный ответ сменяется положительным посредством быстрой активации прямого рецепторного канала NKB-NK3R, и инициирующее влияние NKВ способно преодолеть тормозное влияние Dyn [6]. За этим следует всплеск ЛГ и овуляция. Любопытно, что в постменопаузе, в условиях гипоэстрогении, наблюдается похожий механизм: недостаток Dyn и его тормозного влияния на ГнРГ нейроны приводит к избыточной активации NKB-NK3R, и соответственно секреции кисспептина.
Bruno Lunenfeld и его коллеги представили гипотезу, согласно которой KNDy нейроны инфундибулярного ядра осуществляют отрицательную обратную связь от половых гормонов, а нейроны кисспептина в преоптической области реализуют положительную обратную связь. Динорфин представлен в этом механизме супрессором частоты пульса высвобождения ГнРГ, а кисспептин и нейрокинин В - стимуляторами амплитуды пульса. В начале фолликулярной фазы низкие концентрации Е2 определяют увеличенную экспрессию KISS1 и NKB (что обусловливает высокую амплитуду высвобождения ГнРГ), а также Dyn (обусловливает низкую частоту пульса высвобождения ГнРГ). Высокая амплитуда и низкая частота пульсации ГнРГ определяет преимущественный синтез ФСГ, но не ЛГ. В процессе нарастания уровня Е2 в крови амплитуда высвобождения ГнРГ уменьшается (вследствие снижения экспрессии KISS1 и NKВ), а частота импульсов нарастает (из-за постепенно снижающейся концентрации Dyn). В результате синтезируется преимущественно ЛГ. При этом синтез ФСГ одновременно подавляется ингибином В, образующимся в гранулезных клетках растущего фолликула. В это же время на нейроны KISS1 перивентрикулярной области Е2 оказывает свое стимулирующее влияние, и в крови нарастает уровень ЛГ. Высокие концентрации эстрогенов и осуществляемых ими обратных связей наряду с уменьшающейся концентрацией Dyn ответственны за выброс ЛГ в предовуляторном периоде [23]. Всплеск ЛГ прекращается вследствие десенсибилизации рецепторов KISS1 в результате клатрин-опосредованного эндоцитоза (специфического процесса, в ходе которого активированные рецепторы с поверхности клеток удаляются внутрь нее посредством везикул, покрытых белком клатрином) [24].
KNDy нейроны модулируют высвобождение GnRH также через вещество P (через рецептор нейрокинина 1, NK1R) и NKA (через рецептор нейрокинина 2, NK2R), в дополнение к классическому механизму через NK3R [25].
Нейроны, экспрессирующие кисспептин, находятся под влиянием еще одного нейропептида – гонадотропин-ингибирующего гормона (ГнИГ), который подавляет высвобождение ГнРГ и гонадотропинов [26]. В недавних исследованиях ученых из Японии были идентифицированы гомологи ГнИГ животных (RFRP-1 и RFRP-3) в гипоталамусе человека и экспрессия его рецептора (GPR147) [27]. Ранее были предоставлены данные о влиянии различных эндо- и экзогенных факторов на активность ГнИГ-нейронов. Одним из эндогенных факторов, увеличивающих секрецию и высвобождение ГнИГ, является мелатонин, секретирующийся в пинеалоцитах эпифиза [28]. Известно, что с возрастом снижается функциональная плотность пинеалоцитов, сопровождающаяся уменьшением секреции эндогенного мелатонина. Следствием этого является снижение антагонистической активности ГнИГ по отношению к кисспептину и нарушение их взаимодействия, когда повышается активность KISS1 и, соответственно, KNDy нейронов. В настоящее время разработан и зарегистрирован инновационный отечественный препарат с PPG (Polipeptides of Pineal Gland) - класс эффектом, который способен восстановить функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза, тем самым увеличивая синтез ГнИГ посредством оптимальной секреции мелатонина у женщин в менопаузе. Сегодня он рассматривается как перспективное средство терапии нейровегетативных симптомов климактерического синдрома.
Суммируя таким образом известные данные о патогенезе приливов можно предположить следующее. Снижение уровня половых гормонов влечет за собой цепочку последовательных и параллельных событий: нейроны KNDy, потеряв отрицательную связь от эстрогенов, гипертрофируются, и их активность оказывает избыточное влияние на терморегуляторные нейроны гипоталамуса. При этом в условиях эстрогендефицита наблюдается значительное увеличение уровня норадреналина (НА) из-за недостаточного синтеза серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) и эндорфина с их антагонистической активностью по отношению к НА. Активация норадренергической системы обусловливает изменение функциональной активности центра терморегуляции, а именно сужение терморегуляторной зоны, в условиях чего любое повышение температуры «ядра» тела женщины даже на 0,01˚С запускает процесс теплоотдачи, симптомы которой также лежат в основе приливов. Имеются предположения, что вызванная дефицитом эстрогенов активация 5-НТ2А-рецепторов серотонина, которые участвуют в реализации гипертермии, также может быть вовлечена в этот процесс [4].
Учитывая важность баланса нейромедиаторов для установки нормальных границ термонейтральной зоны, осуществляются попытки разработать средства терапии, направленные на его поддержание в условиях менопаузы. Теоретически, любое вещество, способное увеличить количество серотонина, эндорфина, дофамина и снизить количество НА, может расширить термонейтральную зону и, возможно, предотвратить инициацию вазомоторных симптомов. Исходя из этого для терапии приливов были использованы, к примеру, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или Клонидин – пресинаптический агонист а2-адренергических рецепторов, блокирующий высвобождение НА. И хотя данные об использовании этих препаратов несколько противоречивы, очевидно, что воздействие на системы нейротрансмиттеров сможет дать новое направление в терапии вазомоторных симптомов.
Исследователями представлены убедительные данные о взаимосвязи вазомоторных симптомов менопаузы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССЗ), в частности с артериальной гипертензией, а также нейроэндокринными заболеваниями [32,33,34]. Есть данные об ассоциации приливов с метаболическими нарушениями [35], в том числе с инсулинорезистентностью [36], гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией [37]. Однако степень риска при этом варьируется в зависимости от многих факторов, в том числе от тяжести и вида нейровегетативной симптоматики, а также времени и причины наступления менопаузы [38,39]. Тем не менее, учитывая, что сосудистая дисрегуляция занимает центральное место в развитии проявлений вазомоторных симптомов, а также является важным фактором прогрессирования ССЗ и других заболеваний, приливы могут рассматриваться потенциальными маркерами их риска.
Стоит добавить, что различия в тяжести вазомоторных симптомов и их наличии у конкретной женщины может быть связано с полиморфизмом генов ферментов метаболизма эстрогенов [40,41]. Исследования, посвященные этому, немногочисленны, и данный вопрос требует дальнейшего изучения. Некоторые ученые предложили вместе с этим исследовать гены нейромедиаторных систем, таких как норадренергическая и серотонинергическая, поскольку через их пути осуществляются основные звенья патогенеза приливов жара [1].
Несмотря на большое количество накопленных научных данных о климактерическом синдроме в целом и вазомоторных симптомах в частности, все же еще многое остается неясным. Например, почему одни женщины испытывают приливы в период менопаузы, а другие нет, или почему существуют этнические и расовые различия в частоте и тяжести приливов [4,42,43]. Не до конца изучены этиологические и многие патогенетические аспекты этого явления. Дальнейшее изучение всей последовательности событий в патогенезе приливов поможет не только определить новые перспективные подходы к их лечению [44], улучшить качество жизни женщин, испытывающих эти симптомы, но, возможно, и нивелировать риски развития ассоциированных с ними заболеваний.
Юренева Светлана Владимировна, д.м.н., отделение гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.117198. г. Москва, ул. академика Опарина, д.4. ORCID iD: 0000-0001-6781-3549
Аверкова Виктория Геннадьевна, врач акушер-гинеколог, ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница имени С.И. Спасокукоцкого ДЗМ» (ГКБ № 50). ORCID iD: 0000-0002-8584-5517
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?