ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ ПРЕПАРАТА ПИНЕАМИН
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?
В статье приводится анализ актуальной информации о проблемах мужской репродукции. Приведены данные об особенностях регуляции процесса сперматогенеза в норме и при воздействии различных повреждающих факторов. Описана роль мелатонина в качестве важнейшего регулятора сперматогенеза. Отражены основные биохимические антиоксидантные свойства мелатонина. Продемонстрированы результаты исследований, посвященных изучению эффектов мелатонина на мужскую фертильность. Основываясь на данных литературы, можно предположить, что влияние мелатонина на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось и на уровень тестостерона является одним из ключевых факторов регуляции сперматогенеза. Учитывая уникальные метаболические эффекты мелатонина, его применение в андрологии может оказаться очень эффективной фармакотерапевтической стратегией в борьбе с мужским бесплодием.
Ключевые слова: сперматогенез, регуляция, мелатонин
Ершов Антон Валерьевич – д.м.н., профессор кафедры патофизиологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, кафедра патофизиологии. Ведущий научный сотрудник НИИ общей реаниматологии ФНКЦ РР, 107031, г. Москва, ул. Петровка, дом 25, корпус 2. ORCID: 0000-0001-5758-8552 https://elibrary.ru/author_items.asp?authorid=554844
Манасова Зарипат Шахбановна – к.м.н., доц. кафедры патофизиологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, кафедра патофизиологии. ORCID: 0000-0002-3003-4362 https://elibrary.ru/author_items.asp?authorid=701230
Андриуца Наталья Сергеевна – к.м.н., доц. кафедры патофизиологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, кафедра патофизиологии. ORCID: 0000-0001-5425-7707 https://elibrary.ru/author_items.asp?authorid=867167
Бесплодие является одной из самых острых медико-социальных проблем современности [1, 2]. Инфертильность стала третьим по распространенности заболеванием после рака и сердечно-сосудистых заболеваний, приводящим к семейной дисгармонии и социальным проблемам [3]. Бесплодие, затрагивающее почти 186 миллионов человек во всем мире [4], стало серьезной проблемой общественного здравоохранения. Каждый год во всем мире ученые отмечают снижение рождаемости [5], что неизбежно приближает планету к демографическому кризису. С бесплодием сталкивается каждая шестая супружеская пара, что составляет около 9-15% населения [6]. В 20-30% случаев, а по некоторым данным, в 50% случаев основной причиной бесплодия является мужской фактор [7-10]. В нашей стране наблюдается отчетливая тенденция увеличения как общего числа мужчин, больных бесплодием, так и первично выявленных больных. Если в 2000 году данные показатели составляли 17,7 и 31,0 на 100 тысяч мужского населения, то в 2018 году они увеличились до 44,0 и 90,8 соответственно [11].
Данные литературы свидетельствуют об ухудшении показателей репродуктивного здоровья мужчин за последние 50 лет [4]. По мнению ученых, мужское бесплодие уходит далеко за рамки репродуктологии, оно служит биомаркером общего состояния мужского здоровья [12, 13]. Сообщается, что бесплодные мужчины имеют более высокий риск смерти по сравнению с фертильными мужчинами, причем он возрастает параллельно с тяжестью ухудшения качества спермы [14]. Результаты исследований подтверждают, что мужское бесплодие имеет двунаправленную связь с хронической патологией и онкологическими заболеваниями [15]. Доказано, что мужское бесплодие ассоциируется с повышенным риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и опухолей мочеполовой системы [16, 17].
Сперматогенез представляет собой длительный, сложный и тонко отлаженный процесс, в ходе которого из недифференцированных клеток, имеющих диплоидный нaбор хромосом, образуются высокоспециaлизировaнные гаплоидные клетки, получившие название сперматозоиды. В сперматогенезе существует ряд контрольных точек, гарантирующих получение высококачественного и высокоточного продукта ДНК. Сперматогенез напрямую связан с физиологией яичек [18]. В этом процессе участвуют соматические клетки яичка, включая клетки Сертоли, перитубулярные миоидные клетки и клетки Лейдига [19]. Во время сперматогенеза развивающиеся сперматозоиды очень чувствительны к экзогенным или эндогенным повреждающим факторам [20].
Начало сперматогенеза приходится на подростковый период и сохраняется до глубокой старости [10]. Весь спермaтогенез занимает примерно 64–72 дня. Сперматозоиды, находящиеся в яичке и его придатке, слабо подвижны или вовсе неподвижны и, следовательно, неспособны к оплодотворению яйцеклетки. При эякуляции сперматозоиды, вышедшие из хвоста придатка яичка, смешиваются с секретами добавочных желез (семенных пузырьков, предстательной железы) в определенной последовательности и приобретают подвижность. Во время семяизвержения (эякуляции) выделяется от 2 до 5 мл спермы, в которой содержится от 60 до 200 миллионов сперматозоидов [21].
Важнейшими органеллами, обеспечивающими жизнедеятельность сперматозоидов, являются митохондрии [22]. Митохондрии сперматозоидов расположены по периферии хвостовых микротрубочек [23]. Митохондрии сперматозоидов играют решающую роль в функциях спермы, включая выработку энергии, необходимой для подвижности сперматозоидов, и выработку активных форм кислорода, которые в физиологическом диапазоне помогают созреванию сперматозоидов, их капацитации и акросомной реакции. Они также играют роль в каскадах передачи сигналов кальция, внутреннем апоптозе и гиперактивации сперматозоидов. Любая дисфункция митохондрий сперматозоидов сопровождается увеличением выработки активных форм кислорода, и может приводить к состоянию окислительного стресса и снижения выработки энергии, что в конечном итоге приводит к повреждению ДНК сперматозоидов, нарушению подвижности сперматозоидов и параметров спермы, а также к снижению мужской фертильности. Кроме того, мутации митохондриальной ДНК сперматозоидов человека могут приводить к нарушению подвижности сперматозоидов и других параметров, ведущих к мужскому бесплодию [1].
Функция яичек зависит от регуляции гормонов, выделяемых гипоталамусом, гипофизом и местными эндокринными и паракринными путями. Лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон являются ключевыми эндокринными факторами, контролирующими функцию яичек и сперматогенез [24]. При связывании, в передней доли гипофиза гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона со специфическими рецепторами, происходит высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и поступление их в кровь. Далее в интерстиции яичка лютеинизирующий гормон связывается с клетками Лейдига, стимулируя выработку андрогенов. В свою очередь фолликулостимулирующий гормон связывается с клетками Сертоли в семенных канальцах, стимулируя их секреторную активность и дальнейший рост клеток. Тестостерон по механизму отрицательной обратной связи воздействует на дугообразное ядро гипоталамуса, подавляя KISS1-нейроны, секретирующие кисспептин, тем самым подавляя высвобождение гонадотропин-релизинг-гормона. Также сообщается о важной роли мелатонина в регуляции сперматогенеза. Мелатонин связывается со специфическими рецепторами и повышает чувствительность клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону, увеличивая секрецию тестостерона. Кроме того, мелатонин повышает чувствительность клеток Сертоли к фолликулостимулирующему гормону и модулирует клеточный рост, пролиферацию и секреторную активность нескольких типов тестикулярных клеток [25].
Зародышевые клетки находятся в тесном контакте с клетками Сертоли на всех стадиях сперматогенеза и нуждаются в структурной и функциональной поддержке со стороны клеток Сертоли. В отличие от половых клеток, эти соматические клетки экспрессируют половые стероиды и рецепторы фолликулостимулирующего гормона. Увеличение передачи сигналов фолликулостимулирующего гормона может быть достаточным для инициации сперматогенеза путем активации функции клеток Сертоли [26]. Дисбаланс уровня данных гормонов в сыворотке крови вызывает нарушения сперматогенеза и мужское бесплодие.
Изучение причин мужского бесплодия является одним из приоритетных направлений науки, поскольку это сложное заболевание с большим количеством факторов риска [6]. Следует отметить, что в 30–45% случаев причину мужского бесплодия выявить не удается [11, 27]
Выделяют эндогенные и экзогенные факторы риска мужского бесплодия. Основными эндогенными факторами нарушения мужской фертильности являются аномалии развития органов мочеполовой системы, эректильная дисфункция, нарушения эякуляции, наличие генетической, иммунной, эндокринной, соматической патологии, оксидативный стресс. К экзогенным факторам, негативно влияющим на мужскую фертильность, относят производственные и экологические факторы, особенности образа жизни, вредные привычки [11, 28, 29].
Многочисленные исследования показали, что воздействие факторов, связанных с образом жизни, включая курение, алкоголь, наркотики, особенности питания, ожирение крайне негативно влияют на мужскую фертильность [30, 31].
Наряду с глобальным ростом мужского бесплодия все более актуальной проблемой человечества становится ожирение. На сегодняшний день доказано, что ожирение может снижать потенциал мужской фертильности [32]. По данным литературы, ожирение увеличивает риск бесплодия более чем на 20% [9].
Патофизиологические изменения, вызванные ожирением, которые отрицательно влияют на мужскую репродуктивную систему, опосредуются главным образом, через гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, основной эндокринный регулятор репродуктивных функций [27].
Ожирение наряду с хроническим воспалением увеличивает скорость метаболизма и содержание активных форм кислорода в ткани семенников и сперматозоидах. Окислительный стресс имеет положительную корреляцию с увеличением индекса массы тела и повреждением ДНК сперматозоидов, но отрицательную корреляцию со снижением подвижности сперматозоидов и реакцией акросом [9]. Повышенная температура гонад у мужчин, страдающих ожирением, также может способствовать изменению параметров сперматозоидов, поскольку повышение температуры яичек может значительно усугубить окислительный стресс, тем самым снижая подвижность и концентрацию сперматозоидов и увеличивая повреждение ДНК [9].
Другой масштабной проблемой современного общества становится нарушение сна. Причина наблюдаемого постоянного недосыпания среди населения кроется в необходимости удовлетворения основных социально-экономических потребностей, обремененных рутинной работой, распорядком дня, учебой и общественными мероприятиями. Исследования показывают, что качество, время и продолжительность сна влияют на фертильность [33, 34]. Так, в исследовании Heng-Gui Chen с соавторами, посвященном изучению параметров качества спермы у 842 здоровых мужчин, выявлено, что как избыточная, так и недостаточная продолжительность сна, а также плохое качество сна связаны с ухудшением параметров качества спермы [34]. Лишение сна изменяет уровень репродуктивных гормонов, которые играют ключевую роль в определении тенденций мужской и женской фертильности [33].
Нарушение суточного ритма, вызванное сменной работой, также влияет на репродуктивное здоровье путем нарушения регуляции выработки половых стероидов, гонадотропинов и пролактина. В исследовании N. Deng с соавторами выявлена связь между нестандартной сменной работой и усилением симптомов гипогонадизма, плохими параметрами спермы, снижением фертильности, симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей и раком предстательной железы [13].
Интересные данные получены в исследовании A. Green с соавторами, которые оценивали взаимосвязь между вечерним воздействием светоизлучающих экранов цифровых мультимедийных устройств, показателями сна и качества спермы. Использование смартфонов и планшетов вечером и после сна отрицательно коррелировало с подвижностью сперматозоидов, прогрессивной подвижностью сперматозоидов и концентрацией сперматозоидов и положительно коррелировало с процентом неподвижных сперматозоидов. Также авторы отмечают наличие положительной корреляции между продолжительностью сна с подвижностью сперматозоидов [35].
На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что окислительный стресс приводит к дисфункции сперматозоидов. Нарушение, связанное с балансом между оксидантами и антиоксидантами, может оказывать сильное токсическое воздействие на сперматогенез через выработку избыточного количества оксидантов [35, 37]. Потребление кислорода многократно увеличивается во время физических упражнений, что также может привести к увеличению активных форм кислорода и оказать негативное влияние на фертильность, что особенно актуально у мужчин-спортсменов [20].
Окислительный стресс был идентифицирован как основной общий механизм, с помощью которого различные эндогенные и экзогенные факторы могут вызывать идиопатическое мужское бесплодие [27].
Активные формы кислорода – это собирательный термин, обозначающий несколько побочных продуктов клеточного метаболизма и других биологических процессов, включая супероксидный анион, перекись водорода и гидроксильный радикал [3]. Для конденсации сперматозоидов, гиперактивации, акросомальной реакции и оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом необходимы низкие уровни активных форм кислорода [3, 9]. Высокие уровни активных форм кислорода нейтрализуют антиоксиданты в семенной плазме и вызывают окислительный стресс. Повреждение ДНК в результате окислительного стресса может привести к гибели клеток в результате апоптоза, стимуляции мутаций и ингибирования синтеза ДНК [20].
По мнению ряда ученых, повреждение сперматозоидов активными формами кислорода является основной причиной бесплодия в 30-80% случаев [2, 38]. Сперматозоиды чрезвычайно чувствительны к окислительному стрессу. Под воздействием активных форм кислорода в сперматозоидах происходят процессы перекисного окисления липидов, что обусловлено наличием у них цитоплазматических мембран, богатых ненасыщенными жирными кислотами. Более того, эти клетки неспособны восстанавливать повреждения, вызванные окислительным стрессом, поскольку они страдают от недостатка необходимых цитоплазматических ферментов. Кроме того, снижение подвижности и гибель сперматозоидов происходит из-за потери аденозинтрифосфата, вызванной перекисным окислением липидов с последующим повреждением аксонемы. Окислительный стресс косвенно влияет на гипоталамические оси и может нарушать секрецию половых гормонов. Активные формы кислорода снижают уровень мужских половых гормонов, нарушают их баланс и могут нарушить работу репродуктивной системы [9]. Распространенность окислительного стресса в яичках приводит к снижению выработки тестостерона из-за повреждения клеток Лейдига или других эндокринных структур, таких как передняя доля гипофиза [2].
Многочисленные экзогенные и эндогенные факторы, включая генетические, эпигенетические, связанные с образом жизни факторы, такие как чрезмерное потребление алкоголя, курение, радиация, ожирение, а также инфекции и варикоцеле, могут повышать уровень окислительного стресса в организме, тем самым приводя к бесплодию [9].
Наряду с изучением причин мужского бесплодия чрезвычайную актуальность имеет поиск эффективных методов лечения мужского бесплодия. Учитывая особенности патофизиологии мужской инфертильности, перспективным направлением в терапии данной патологии является применение антиоксидантов. На сегодняшний день в литературе представлено большое количество сообщений, свидетельствующих об эффективности препаратов из этой группы. Так, в обзоре, представленном F. Dimitriadis с соавторами, в который вошли 29 исследований, выявлено существенное положительное влияние антиоксидантных добавок на результаты вспомогательной репродуктивной терапии, параметры спермы и коэффициент живорождения. Положительное влияние на мужскую фертильность выявлено у следующих антиоксидантных добавок: карнитины, витамины Е и С, N-ацетилцистеин, коэнзим Q10, селен, цинк, фолиевая кислота и ликопин [39], однако, несмотря на определенные успехи современной медицины, следует признать недостаточную эффективность существующих методов. При этом, результаты недавних исследований, посвященные изучению влиянию мелатонина на репродуктивную функцию мужчин, обнадеживают.
Мелатонин (N-ацетилметокситриптамин) является нейроэндокринным гормоном, который вырабатывается, главным образом, шишковидной железой из триптофана и высвобождается в соответствии с циркадным ритмом, зависящим от цикла «свет-темнота» [40, 41].
Биосинтез мелатонина начинается с превращения аминокислот/триптофана в серотонин путем гидроксилирования/декарбоксилирования с дальнейшим превращением серотонина в N-ацетилсеротонин ферментом арилалкиламин-N-ацетилтрансферазой. Затем N-ацетилсеротонин метилируется ферментом гидроксииндол-О-метилтрансферазой с образованием мелатонина [42].
Мелатонин является сигнальной молекулой с уникальным профилем суточной секреции, максимум которой приходится на темное время суток [43]. Стимуляция шишковидной железы происходит в темноте, тогда как свет подавляет ее активность [44]. Данный эффект мелатонина реализуется через рецепторы МТ1 и МТ2 на нейронах супрахиазматического ядра гипоталамуса [41].
Путь преобразования внешних раздражителей, связанных со светом, во внутренний стимул, запускающий выработку мелатонина, происходит в определенной последовательности событий. Кванты света поглощаются светочувствительными ганглиозными клетками сетчатки и передаются через ретиногипоталамический путь к супрахиазматическому ядру, которое считается центральными биологическими часами. Затем сигнал поступает в паравентрикулярное ядро и через верхний грудной промежуточно-латеральный клеточный столбик к верхнему шейному ганглию, а затем к шишковидной железе по симпатическим волокнам [40]. При отсутствии светового стимула выработка мелатонина регулируется с помощью циклов обратной связи. Мелатонин не накапливается и после своей секреции он немедленно диффундирует в кровь и спинномозговую жидкость (ликвор) [40]. Концентрация мелатонина в третьем желудочке в 20-30 раз выше, чем в образцах крови [45].
Экстрапинеальный синтез мелатонина не регулируется циркадными циклами и осуществляется меланоцитами, кератиноцитами, гепатоцитами, энтерохромафинными клетками слизистой оболочки пищеварительного тракта, альвеолярными, и другими резидентными макрофагами [46, 47].
Основной функцией мелатонина является регуляция циркадных ритмов [48], что обусловливает его широкое применение в качестве эффективного адаптогенного средства при нарушении сна и ритма «сон-бодрствование». Кроме того, научной общественностью активно обсуждаются дополнительные возможности для применения мелатонина при иной патологии [41]. Было также показано, что мелатонин, влияет на репродуктивную сферу как женщин, так и мужчин [47].
Результаты исследований последних лет свидетельствуют о важной роли мелатонина в синхронизации различных репродуктивных процессов, включая половое созревание, функционирование половых желез, зачатие, беременность и деторождение, регуляцию сезонных и суточных ритмов [49]. На сегодняшний день весьма перспективным направлением является применение мелатонина с целью лечения мужского бесплодия и улучшения качества спермы [50, 51].
Все чаще антиоксидантные, иммуномодуляторные и регуляторные свойства мелатонина рассматривают как значимые патогенетические факторы, влияющие на практически все уровни оси гипоталамус-гипофиз-гонады [52]. Мелатонин регулирует мужскую репродуктивную функцию за счет влияния на секрецию гонадолиберина и лютеинизирующего гормона, регуляцию синтеза тестостерона и созревания тестикул, ограничения окислительного стресса в органах репродукции в условиях воспаления или токсического воздействия [41].
В дополнение к своим признанным эндокринным функциям, известно, что этот гормон обладает естественной антиоксидантной способностью и способен поглощать свободные радикалы. Так, в своем исследовании F. Zhao с соавторами показали, что вызванный тепловым стрессом окислительный стресс оказывает повреждающее действие на сперматозоиды человека, снижая их подвижность и жизнеспособность, а применение мелатонина позволяет снизить окислительное повреждение за счет подавления образования митохондриальных активных форм кислорода в сперматозоидах, увеличения потенциала митохондриальной мембраны, уменьшения образования продуктов перекисного окисления липидов, уменьшения повреждения ДНК сперматозоидов и апоптоза [3]. Аналогичные результаты был получены в экспериментальном исследовании D.Z. Qin с соавторами. Ученые сообщают, что мелатонин обладает значительный потенциалом в качестве средства для уменьшения апоптоза сперматоцитов и повреждения яичек, вызванного гипертермией [53].
В экспериментальном исследовании A. Moayeri с соавторами изучалось действие мелатонина на семенники лабораторных животных при физических нагрузках в виде плавания. В результате проведенного исследования было выявлено, что плавание снижает все параметры, характеризующие функциональное состояние сперматозоидов. По мнению авторов, мелатонин может снизить апоптоз, индуцирует выработку антиоксидантных ферментов в тканях яичек и уменьшает степень апоптотических изменений, вызванных принудительными упражнениями [20].
E. Riviere с соавторами в своем исследовании изучали влияние перорального приема мелатонина в ежедневной дозе 3 мг на показатели местного воспаления, окислительного стресса и развития фиброза стенки канальцев у взрослых мужчин молодого и среднего возраста, страдающих бесплодием. Прием мелатонина способствовал снижению уровня маркеров, связанных с воспалением и окислительным стрессом, и улучшил состояние стенки канальцев [54].
Ряд работ демонстрирует положительные эффекты мелатонина при токсическом воздействии [55, 56]. Например, X. Zhang с соавторами сообщают, что мелатонин эффективно защищает сперматогонии от стресса, вызванного химиотерапией и окислением. По данным авторов, непрерывная инъекция мелатонина эффективно снижала цитотоксичность бусульфана, препятствовала апоптозу путем нейтрализации активных форм окисления, индуцируемых данным препаратом [55]. S. Amirjannaty с соавторами в экспериментальном исследовании изучали действие мелатонина на параметры спермы человека, обработанной кадмием. По результатам исследования авторы сделали вывод, что кадмий, как тяжелый металл, может нанести вред сперматозоидам и мужской репродуктивной системе, влияя на подвижность, морфологию, выживаемость и фрагментацию ДНК в сперме, а применение мелатонина способствует снижению повреждающего действия кадмия на показатели спермы [56].
С каждым днем в научной литературе растет число публикаций, содержащих информацию о благоприятном влиянии мелатонина на сперматогенез при воздействии различных повреждающих факторов [42, 57, 58]. Так, интересные данные получены в исследовании C.A. Oladele с соавторами. Результаты данного исследования показали, что добавка мелатонина способствует восстановлению эндокринной функции и целостности сперматозоидов у крыс с ожирением путем подавления механизма, зависящего от окислительного стресса [42]. Данные, полученные S. Kazemzadeh с соавторами, показали, что добавление мелатонина в среду для криоконсервировации существенно повышало жизнеспособность и снижало внутриклеточную генерацию активных форм кислорода и апоптоз в замороженных-размороженных сперматогониальных стволовых клетках [57]. В исследовании N. Pandey и S. Giri изучалось влияние радиочастотного излучения типа Глобальной системы мобильной связи 900 МГц и добавок мелатонина на развитие зародышевых клеток во время сперматогенеза швейцарских мышей-альбиносов. У животных, подвергшихся воздействию радиочастотного излучения, наблюдались обширные повреждения ДНК в зародышевых клетках наряду с остановкой сперматогенеза на до-мейотических стадиях, что приводило к снижению количества сперматозоидов и аномалиям головки сперматозоидов. При лабораторном исследовании у таких животных регистрировалось избыточное образование свободных радикалов, что привело к морфологическим изменениям в семенниках и зародышевых клетках. Однако эти эффекты были либо уменьшены, либо отсутствовали у животных, подвергшихся воздействию радиочастотного излучения, при приеме мелатонина [58].
Таким образом, анализ литературы показал, что мелатонин играет важную роль в регуляции функций мужской половой системы. Основываясь на данных литературы, можно предположить, что влияние мелатонина на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось и на уровень тестостерона является одним из ключевых факторов регуляции сперматогенеза. Учитывая уникальные метаболические эффекты мелатонина, его применение в андрологии может оказаться очень эффективной фармакотерапевтической стратегией в борьбе с мужским бесплодием. Требуются дальнейшие долгосрочные, более крупные исследования по изучению эффективности и безопасности применения мелатонина в терапии мужского бесплодия.
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы дипломированным специалистом в сфере здравоохранения?